53分铁死亡相关Review，究竟写了啥？

在日常生活中，人们常常“谈癌色变”，对于科研工作者来说，也是深感无力，因为肿瘤细胞几乎不可控。

随着对细胞死亡研究的不断深入，科学家们发现了一种新的细胞死亡方式--铁死亡。由于铁死亡的激活可导致肿瘤细胞的死亡，因此这种受调控的细胞死亡方式使得治疗癌症成为可能。

还记得吗？半年前小编曾以两篇高分文章为例，带着大家领略了一下铁死亡的研究思路：

第一篇是关于p53能够通过SLC7A11调节胱氨酸代谢，调控ROS应答并通过铁死亡抑制肿瘤生长；第二篇则是关于能量胁迫可以激活AMPK激活，从而抑制ACC并降低花生四烯酸的合成，最终抑制铁死亡。

原文链接：https://mp.weixin.qq.com/s/LNrR3Hs7W9e6eobttR8Okw

鉴于铁死亡热度如同这火热夏季一般持续不减，小优也是在持续关注，在查阅文献中发现一篇53分的高分文章，忍不住要拿出来与大家分享一番。内容较多，干货满满，必要时请收藏保存。

文如其名，属实可以让我们“大开眼界”！文章主要介绍了铁死亡的关键分子机制，描述了铁死亡与肿瘤相关信号通路之间的串扰，并讨论了铁死亡在全身治疗、放射治疗和免疫治疗中的潜在应用。

那么为了方便大家快速阅读文章，小编也整理出了文章的核心观点：

1.铁死亡是一种调控细胞死亡的形式，主要依赖于铁介导的氧化损伤和随后的细胞膜损伤。

2.铁死亡可通过两种主要途径引起:外源性/转运体依赖途径，以及内源性/酶调节途径。

3.铁积累的增加，自由基的生产，脂肪酸供应和脂质过氧化的专用酶是诱导铁死亡的关键。

4.多个氧化和抗氧化系统，与自噬和膜修复机制共同作用，形成了铁死亡中脂质过氧化的过程。

5.在形成肿瘤的过程中中，铁死亡在肿瘤促进和抑制中具有双重作用，这取决于损伤相关分子模式的释放和肿瘤微环境中铁死亡损伤引发的免疫反应的激活。

6.铁死亡影响化疗、放疗和免疫治疗的疗效，因此联合靶向铁死亡信号的药物可以改善铁死亡这些治疗的结果。

好嘞，相信大家浏览完上述内容，已经对文章大意有所了解，接下来让我们细细研磨这篇文章的精华，感受高分文章的魅力所在吧！

首先，我们需要了解什么是铁死亡？

铁死亡是铁依赖性的、非细胞凋亡性的细胞死亡形式。它主要是细胞内脂质活性氧（ROS）生成与降解的平衡失调所致，当细胞抗氧化能力降低，脂质活性氧堆积，就能引起细胞氧化性死亡，即铁死亡。

铁死亡可以通过外部或内在的途径被引发。外部途径是通过抑制细胞膜转运体如胱氨酸/谷氨酸转运体(也称为XC-系统)或通过激活血清转铁蛋白和乳转铁蛋白来启动的。内部途径通过细胞内抗氧化酶(如谷胱甘肽过氧化物酶GPX4)的阻断而被激活。

图1 铁死亡的分子机制

以抑制铁死亡通路为例。胱氨酸（Cys₂）经XC-系统进入细胞，然后被氧化成半胱氨酸（Cys），Cys用于谷氨酸-半胱氨酸连接酶(GCL)和谷胱甘肽合成酶(GSS)催化合成谷胱甘肽(GSH)的反应。GPX4利用GSH作为还原辅助因子，能够将脂氢过氧化物还原为脂醇。GSH-GPX4抗氧化系统在保护细胞免于铁死亡中起着重要作用。AIFM2-CoQ10、ESCRT-III膜修复和GCH1-BH4体系也能抑制铁死亡。

一、铁死亡的氧化损伤

铁积累和脂质过氧化是在铁死亡过程中引发膜氧化损伤的两个关键信号。铁死亡的核心分子机制涉及调节氧化损伤和抗氧化防御之间的平衡。

在动物模型中，由于多个水平的干预(如增加铁吸收、减少铁储存和限制铁外流)导致铁增加，通过完整信号通路促进了铁死亡。

图2：铁死亡中的铁代谢

载铁的血清转铁蛋白-转铁蛋白受体(TFRC)复合物通过核内体内化，通过自然抗性相关巨噬细胞蛋白(SLC11A2)释放铁(Fe²⁺)到细胞质中。乳转铁蛋白和血红素通过细胞膜中不同的摄取途径提供额外的铁来源。Fe²⁺主要通过细胞膜上的溶质载体家族(SLC40A1)输出，但也可以通过外泌体作为铁蛋白输出。铁死亡在翻译水平上受铁调节蛋白(IRPs) ACO1和IREB2的调控。

在铁死亡中，多不饱和脂肪酸(PUFAs)，特别是花生四烯酸和肾上腺酸，最容易发生过氧化反应，从而导致脂质双分子层的破坏，影响膜功能。细胞膜中PUFAs的生物合成和重构需要ACSL4和LPCAT3酶。ACSL3将单不饱和脂肪酸(MUFAs)转化为酰基辅酶A酯，并与膜磷脂结合，从而保护癌细胞免受铁死亡。AMPK介导的beclin 1磷酸化通过抑制还原谷胱甘肽(GSH)的产生来促进铁死亡，而AMPK介导的ACAC磷酸化被认为通过限制PUFA的产生来抑制铁死亡。

了解了一些促进和抑制铁死亡的的分子机制，相信大家已经有所收获了，接来下作者就铁死亡在癌症中的相关通路做了详细总结。

二、铁死亡中癌症相关通路

RAS

RAS家族的致癌基因(HRAS、NRAS和KRAS)是所有人类癌症中最常见的突变基因。Sotorasib是一种KRAS-G12C突变蛋白的直接抑制剂，在NSCLC73患者中具有很好的活性，另一种选择性抑制剂Adagrasib也显示出较好的临床活性。RAS或其下游信号分子(BRAF、MEK和ERK)的基因或药理性的抑制作用逆转Erastin和RSL3的抗癌活性,可能是因为RAS基因突变信号通过调节铁代谢相关基因的表达,如TFRC、FTH1、FTL丰富了细胞的铁水平。这些临床前研究结果支持了我们的观点，即诱导铁死亡可能构成一种适合的策略来对抗致癌的载RAS肿瘤。

TP53

一些代谢相关基因，如SAT1、FDXR88和GLS2在各种条件下都被报道为p53介导的铁死亡的直接靶点。p53可以通过直接结合二肽基肽酶DPP4来抑制人结直肠癌(CRC)细胞中NOX介导的脂质过氧化或通过诱导纤维肉瘤细胞中CDKN1A的表达来限制铁死亡。

p53的表达增加了erastin诱导的ROS生成，部分依赖于SCL7A11表达降低：

图3

（与图4皆引自Upregulation and activation of p53 by erastininduced reactive oxygen species contribute tocytotoxic and cytostatic effects in A549 lung cancer cells）

以在A549细胞中的实验为例，结果表明：

3A：A549-p53si细胞中的ROS水平低于A549-CTLsi细胞中的ROS水平

3B：SCL7A11si有效敲低SCL7A11的表达，而又不干扰p53的表达

3C：单敲低和共敲低均能抑制ROS，p53可能通过抑制SCL7A11而部分诱导了ROS的产生

Erastin诱导p53表达对A549细胞产生细胞毒作用，导致铁死亡和凋亡：

图4

结果表明：

图4A.B：erastin可以有效抑制A549细胞的存活。Si-p53减弱了erastin的细胞毒性。

通过检测caspase-3活性而确认的凋亡（图4C），p53的敲低抑制了erastin诱导的细胞死亡，如CFSE / PI双重染色（图4D）。

通过在不干扰caspase-3活性的情况下抑制细胞铁死亡（图4E），p53敲低也抑制erastin诱导的凋亡作用（图4F.G）

迄今发表的数据不仅表明脂质过氧化是铁死亡的一个关键因素，而且还表明铁死亡的单个p53靶基因或结合蛋白在整体中的重要性可能是细胞类型特异性的。

NFE2L2

临床前研究表明，NFE2L2信号转导是抗铁死亡的重要防御机制，并参与了Sorafenib在HCC细胞中的导入。NFE2L2通过反式激活几个与铁代谢、GSH代谢和ROS解毒酶有关的细胞保护基因来限制铁死亡中的氧化损伤。NFE2L2的功能增益突变或KEAP1的功能缺失突变进一步增加了氧化应激反应的复杂性，这反过来可能影响对铁死亡的抗性。

图5：KEAP1的蛋白质结构域

（与图6皆引自NRF2 and the Hallmarks of Cancer）

KEAP1由一个N端结构域(NTR)、一个Broad-Complex、轨道、bric-à-brac (BTB)结构域、一个干预区(IVR)和六个与C端结构域(CTR)结合的Kelch结构域组成，这些结构域与NRF2、p62和其他E/ STGE蛋白相互作用。BTB结构域对于KEAP1二聚和与CUL3的相互作用非常重要，它包含一个半胱氨酸残基(C151)，可以感知活性氧(ROS)和亲电试剂。位于其他KEAP1结构域的其他半胱氨酸残基对其他刺激有响应(未显示)。

图6：NRF2的信号通路

NRF2受E3泛素连接酶复合物的负调控:KEAP1-CUL3-RBX1复合物、β-TrCP-SKP1-CUL1-RBX1复合物和HRD1。当NRF2蛋白在暴露于活性氧(ROS)、亲电试剂或自噬异常调节后而升高时，NRF2会转位到细胞核，与sMAF蛋白二聚，并与抗氧化反应元件(ARE)结合，激活其靶基因的转录。图6指出了NRF2靶基因调控的一般过程的例子。

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