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文献解析|可溶性受体:开启癌症治疗新篇章

142 人阅读发布时间:2025-02-17 14:12

可溶性受体

受体一般由细胞质域、跨膜域以及胞外域构成。不过,日益增多的研究表明,在细胞外空间存在着各类可溶性受体,它们能够通过与胞外环境中的配体相结合,对细胞信号通路起到增强或者破坏的作用。在循环系统中,这些可溶性受体的水平出现异常时,与一系列疾病的严重程度紧密相关,其中就涵盖自身免疫性疾病、糖尿病、传染病以及癌症等。
在癌症研究领域,可溶性受体近来备受关注,原因在于其在患者体液中的含量升高,有很大可能作为生物标志物,在早期癌症检测、预后评估以及治疗反应监测等方面展现出优势。除了具备诊断价值之外,新出现的证据显示,可溶性受体或许会参与到癌症的进展、转移以及逃避免疫监视的过程中。例如,细胞因子受体和免疫检查点的可溶性形式已被认定是癌症发病机制的关键调节因素。
当前,针对可溶性受体的治疗尚处于起步阶段,然而现有的数据表明,可溶性受体将会为癌症治疗带来全新的机遇。
 
技术资料图片1
可溶性受体是如何产生的
鉴于可溶性受体在各类疾病的发生及发展过程中起着关键作用,全面洞悉其产生机制对于确定潜在的治疗靶点而言至关重要。当前已知可溶性受体是通过几种不同的分子机制产生的,分别为:(1)胞外结构域脱落;(2)选择性 mRNA 剪接;(3)细胞外囊泡释放。

胞外区脱落
这是膜结合型受体暴露于细胞表面或细胞器上的蛋白经蛋白酶水解后被释放的过程。膜结合受体经水解后的胞外域会被释放至细胞外间隙,并以可溶性形式进行转运。在众多剪切酶中,ADAMs(蛋白分解酶和金属蛋白酶)是被研究得最多的。在 ADAM 家族里,ADAM10 和 ADAM17 具有相似结构,在癌症研究中意义重大。由于受体水解而留在质膜上的短 C 端片段(CTF)能够被 γ- 分泌酶蛋白复合物进一步加工处理,从而释放出胞内域(ICD)片段(图 1)。大多数 ICD 会被降解,但也有一些会被转运至多个细胞区间,例如细胞核和线粒体,进而参与细胞间信号传递。
技术资料图片2图一
胞外结构域脱落是生成可溶形式的生长因子受体以及众多类型细胞因子受体的常见机制。例如,那些被剪切酶切割的细胞因子受体涵盖 I 类细胞因子受体,像 IL-2 受体、IL-6 受体;TNF 受体超家族以及 IL-1 受体 / Toll 样受体超家族。
近期的研究显示,血清中由蛋白分解酶切割所产生的可溶性受体水平与患者的疾病严重程度存在关联。当下,大量的研究已经阐明了通过胞外结构域脱落方式产生的可溶性受体的机制及其作用。
 
选择性 mRNA 剪接
可溶性受体还能够通过选择性的 mRNA 剪接产生,这种方式可以去除受体中编码跨膜结构域的外显子(图 2)。
技术资料图片3
图二
近期研究表明,许多可溶性细胞因子受体是经由选择性剪接生成的。例如,肿瘤坏死因子受体 2(TNFR2)能够通过选择性剪接产生一种缺少外显子 7 和 8 的可溶性亚型,而这两个外显子负责编码跨膜和细胞质结构域。这种可溶性的 sTNFR2 能够在人的血清中被检测到,并且其水平在癌症和炎症性疾病患者中有所升高。
除了细胞因子受体之外,有几个抑制性免疫检查点已被证实通过选择性剪接以可溶形式释放。比如,可溶形式的 PD - 1 是通过对外显子 3 进行选择性剪接产生的,该外显子编码 PD - 1 的跨膜区。CTLA - 4 也以可溶性形式存在,同样是选择性剪切掉编码跨膜区的外显子 3。这些可溶性免疫检查点能够在人血清中被检测到,并可用作各种癌症患者的诊断标志物。
 
细胞外囊泡释放
膜结合受体能够作为细胞外囊泡(如微囊泡和外泌体)的组成部分而被释放。尽管受体本身并非可溶性形式,但是它可以与囊泡膜相结合,接着被释放到细胞外间隙中,并且仍然能够结合其配体(图 3)。
技术资料图片4
图三
一些细胞因子受体,诸如 TNF 受体(TNFR1 和 TNFR2)以及 IL - 6R,已被检测出以完整蛋白的形式存在于细胞外囊泡之上。循环中的囊泡能够影响其他细胞类型中的信号通路。据报道,肿瘤衍生的细胞外囊泡能够携带免疫抑制或免疫刺激性分子,并且在其表面介导肿瘤微环境中免疫细胞的功能。ADAM 蛋白酶也已在细胞外囊泡中被发现,这意味着囊泡膜上受体的胞外域或许会通过 ADAM 在这些囊泡中被剪切并释放。
另外,细胞外囊泡,例如外泌体,可以与其他细胞融合。这表明,正常情况下不表达特定受体的细胞在与这种囊泡融合后可以表达该受体。据报道,含有全长 IL - 6R 的细胞外囊泡能够与缺乏 IL - 6R 的细胞融合,并在靶细胞中诱导细胞信号传导。在癌症中,含有 EGFRvIII 的细胞外囊泡可从胶质瘤细胞中释放出来,并转移到其他缺乏 EGFRvIII 的细胞中,从而导致表型转化。同样,含有 EGFR 的外泌体可以从原代胃癌细胞转移到肝基质细胞,促进肝转移。因此,具有全长受体的细胞外囊泡对于肿瘤的进展至关重要。
 
靶向可溶性受体用于癌症治疗
 
可溶性受体不但能够被用作癌症诊断以及预后的生物标志物,而且在近年来也被当作癌症治疗的靶点(图 4)。
技术资料图片5
图四
 
直接靶向可溶性受体的治疗药物
直接针对可溶性受体或其相关途径进行靶向治疗,可能是增强抗肿瘤反应的一种有效治疗策略。不同类型癌症患者中可溶性受体水平的升高,为通过靶向这些可溶性受体来开发新的癌症治疗方法提供了充分依据。截至目前,已经开发出了直接针对几种可溶性受体的小分子药物或单克隆抗体。
正在积极研究的一种治疗策略是阻断 IL-6 的反式信号。一些靶向 IL-6R 的人源化单克隆抗体,如托珠单抗(tocilizumab)和沙利鲁单抗(sarilumab),已被开发出来用于抑制 IL-6 信号转导,目前被批准用于治疗关节炎,并且正在进行其他疾病的临床试验。然而,这些抗体存在的问题是无法区分膜结合形式和可溶性形式的 IL-6R,会同时抑制 IL-6 经典信号和反式信号。一种可以考虑的 IL-6 反式信号抑制物是可溶性 gp130-Fc 融合蛋白(sgp130Fc)。IL-6 经典信号通路即使在正常健康条件下也能维持局部动态平衡;而在炎症条件下,局部 IL-6 经典信号通路和反式信号通路以及全身性反式信号通路都是由血液中高水平的 IL-6 和 sIL-6R 诱导的。因此,sgp130Fc 能够选择性地仅抑制反式信号转导,而不影响 IL-6 经典信号转导,具有治疗多种疾病的巨大潜力。
另一种直接针对可溶性受体用于癌症治疗的策略是抑制 sTNFR。在肿瘤微环境中,表达 TNFR2 的调节性 T 细胞(Tregs)增多,对卵巢癌、急性髓系白血病和肺癌等多种肿瘤具有很强的抑制作用。新的研究发现,TNFR2 拮抗型抗体在体外可抑制可溶性 TNFR2 的分泌和 Treg 的增殖。另外,TNFR2 拮抗剂在抑制卵巢癌患者腹水中的 Tregs 方面比抑制健康献血者外周血中的 Tregs 更有效,这表明 TNFR2 拮抗剂对肿瘤微环境具有特异性。因此,通过拮抗 TNFR2 来抑制肿瘤细胞 Tregs 的活性,进而促进肿瘤微环境中效应 T 细胞的增殖,抑制肿瘤生长,是一种潜在的癌症治疗方法。
 
胞外结构域脱落的调节
抑制负责膜结合受体脱落的酶能够降低可溶性受体的水平,这也可能成为癌症的一种治疗策略。近期研究表明,ADAMs 的表达水平在多种癌症类型中有所增加。临床前研究已报道,用于调节 ADAMs 的小分子化合物或单克隆抗体可以抑制肿瘤细胞的迁移、侵袭和生长。例如,Aderbasib 是一种 ADAM10/ADAM17 的小分子抑制剂,研究发现其可以阻止 HER2 + 乳腺癌在小鼠异种移植模型中的生长。Aderbasib 也已在临床试验中进行了测试,在基于曲妥珠单抗(Trastuzumab)的 HER2 + 乳腺癌抑制 HER2 脱落治疗的 I/II 期试验(NCT01254136)和复发或进展性高级别胶质瘤的 I 期试验(NCT04295759)中取得了优异效果。
由于 ADAM 酶之间活性部位高度保守,靶向 ADAM 酶的催化结构域(金属蛋白酶域)因毒性效应而失败。最近的研究显示,ADAM10 和 ADAM17 的非催化结构域,特别是去整合素结构域和富含半胱氨酸的结构域,可以提供底物特异性。有望开发出对其他不同结构的 ADAM 家族具有更高特异性的抑制剂。
目前,有几个正在进行的靶向癌症特定 ADAM 酶的临床试验。例如,靶向 ADAM9 的 ADC 药物 IMGC936 已在 I/II 期试验中用于晚期实体瘤,如非鳞状非小细胞肺癌、三阴性乳腺癌和结直肠癌(NCT04622774)。
 
现有疗法的增强剂:联合疗法
了解可溶性受体与既定治疗策略之间的相互作用有助于开发更有效的治疗方法。当前的癌症免疫疗法虽然在临床上取得了成功,例如免疫检查点抑制剂的应用,但仍有相当大比例的癌症患者对治疗没有反应或者对抑制剂治疗产生耐药。
研究发现,血清中可溶性免疫检查点的水平与免疫治疗的耐药性相关。比如,在晚期黑色素瘤患者中,与对照组相比,PD - 1 抗体(帕博利珠单抗,Pembrolizumab)单一疗法可使疾病进展组血清中 sLAG3 的水平升高。此外,在用 PD - 1 抗体(纳武利尤单抗,Nivolumab)和 CTLA - 4 抗体(伊匹木单抗,Ipilimumab)联合治疗后,病情进展的黑色素瘤患者的血清中 sPD - 1 水平会增加。
这些最新发现表明,靶向可溶性免疫检查点可能对免疫治疗耐药的癌症患者有益。因此,将现有的治疗策略与抑制可溶性受体相结合,可能是克服现有治疗方法局限性的一种解决方案。
小结
可溶性受体在癌症研究中占据着重要地位,其不但能够调节细胞信号通路,而且在癌症的进展、转移以及免疫逃逸过程中发挥着至关重要的作用。尽管当前的研究已经证实了可溶性受体的临床相关性,然而它们的治疗应用尚未得到充分挖掘。随着癌症治疗格局的不断演变,理解并靶向可溶性受体或许能够为癌症诊断、预后以及治疗的新策略开辟道路。

 

名称 货号 规格
人免疫受体磷酸化抗体芯片Panel(59因子) LXAH059-1 59因子
人炎性细胞因子及受体 PCR Array Panel LXPH022 84 gene
人趋化因子及受体 PCR Array Panel LXPH065 84 gene
人神经递质受体 PCR Array Panel LXPH088 84 gene

 

资料格式:

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