文献解析|FKBP5在β细胞存活与功能中的保护作用：一项基于AKT/FOXO1信号通路的研究解析

FKBP5

一、引言

FK506结合蛋白51（FKBP51），由FKBP5基因编码，是一种在哺乳动物内分泌应激反应中发挥重要调节作用的蛋白质。近年来，FKBP5在代谢性疾病，尤其是2型糖尿病（T2D）中的潜在药理靶点作用备受关注。然而，在分泌唯一降糖激素胰岛素的β细胞中，FKBP5的表达和功能尚未得到详细研究。天津市第一中心医院、天津医科大学的王树森/郑荣秀/梁瑞团队在Cell Death Discovery上发表的研究文章《The inhibition of FKBP5 protects β-cell survival under inflammation stress via AKT/FOXO1 signaling》首次揭示了FKBP5在人胰岛β细胞中的表达，并探讨了其在β细胞功能保护中的作用机制。

二、研究方法

研究者使用人类胰腺组织和初级人类胰岛，展示了β细胞中FKBP5的丰富表达。通过体外使用促炎细胞因子（IL-1β、IFN-γ和TNF-α）模拟急性炎症应激，观察到FKBP5的响应性诱导。为了探索FKBP5的功能，研究者在氮化物-1细胞（NIT-1）和初级人类/小鼠胰岛中应用了靶向FKBP5的siRNA和药物抑制剂SAFit2。通过检测β细胞存活率、胰岛素分泌以及β细胞功能基因（MAFA和NKX6.1）的表达变化，评估FKBP5抑制对β细胞功能的影响。

三、研究结果

1. FKBP5在β细胞中的表达：研究发现，FKBP5在人类胰岛和小鼠胰岛的β细胞中均有表达，特别是在急性炎症应激下，FKBP5的表达显著上调。
2. FKBP5抑制对β细胞存活的保护作用：通过敲低FKBP5或使用FKBP5抑制剂SAFit2，研究者发现FKBP5的抑制促进了β细胞在急性炎症应激下的存活，改善了胰岛素分泌，并上调了β细胞功能基因（MAFA和NKX6.1）的表达。
3. FKBP5对FOXO1磷酸化的调节：分子研究发现，FKBP5是FOXO1在丝氨酸256位点磷酸化的重要调节因子。沉默FOXO1取消了FKBP5的保护作用，表明FOXO1是FKBP5在β细胞中的关键下游效应物。
4. T2D中FKBP5的表达变化：在人类和小鼠胰腺中的原位检测显示，T2D患者的β细胞中FKBP5的表达减少，这可能与FKBP5抑制介导的针对T2D环境中复杂压力的促存活机制有关。

四、研究意义

1. 揭示了FKBP5在β细胞中的新功能：本研究首次证明了FKBP5在人胰岛β细胞中的表达，并探讨了其在β细胞功能保护中的作用，为FKBP5在代谢性疾病中的研究提供了新的视角。
2. 为T2D治疗提供了新靶点：FKBP5抑制能够改善β细胞功能，促进胰岛素分泌，这为T2D的治疗提供了新的潜在靶点。SAFit2作为FKBP5的药理学拮抗剂，其临床应用前景值得进一步探索。
3. 深入理解了β细胞功能障碍的分子机制：本研究揭示了FKBP5/FOXO1信号通路在β细胞存活和功能保护中的作用，为更好地理解T2D进展中β细胞功能障碍的分子机制提供了重要依据。

五、结论

综上所述，本研究揭示了FKBP5在人胰岛β细胞中的表达及其功能，并论证了FKBP5抑制通过AKT/FOXO1信号通路保护β细胞在炎症应激下的存活。这一发现不仅为FKBP5在代谢性疾病中的研究提供了新的方向，也为T2D的治疗提供了新的潜在靶点。未来，将进一步探索FKBP5/FOXO1信号通路在β细胞功能保护中的具体机制，以及SAFit2等FKBP5抑制剂的临床应用前景。