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药物新发现,细胞组还是功能基因组筛选?
人阅读 发布时间:2020-09-09 11:35
基于细胞筛选的方法众多,选择合适的筛选方法成为一个较为复杂的决策过程。今天我们回顾两种主要的筛选方式:细胞组筛选或功能基因组筛选,在药物新发现中的主要优势都有哪些。
细胞组筛选,可以通过多样的细胞类型(来源于不同组织类型)筛选相应的药物应答数据,以药物作用机理数据支持,提供药物耐药性和敏感性建议,帮助选择用于治疗特定疾病的有效药物、或对不同患者情况进行药物临床用药指导。
功能基因组筛选,使用RNAi或CRISPR来调控基因表达,同样也可解决许多与细胞组筛选类似的问题。但是从遗传学角度来看,功能基因组筛选可用于发现和验证新型药物靶标,鉴定耐药性或敏感性的遗传基础以及鉴定遗传依赖性(通常称为合成杀伤力)。
我们需要哪种筛选?
我们可以先来看一个数字游戏(图1)。例如,如果您的目的是检查细胞对100多种治疗剂的反应,那么细胞组筛查是一个不错的开始。 而如果您有兴趣寻找影响数十种药物反应的10至100个甚至更多的基因靶标,那么功能基因组筛选是最佳选择。
图1. 功能基因组与细胞组筛选的相似性及不同
您可以使用细胞组筛选来分析特征化细胞系对候选治疗药物的敏感性。此外,您可以通过查看您感兴趣的潜在治疗药物是否具有与定义明确的作用机理的药物相似的反应模式,找到治疗靶点并获得相应数据。但是,如果您感兴趣的新药或生物制剂具有新颖的功能,那么由于缺乏类似作用的药物,细胞组筛选方式则不太能够提供足够的信息。如果无法完全理解药物的作用机理或无法采用分布阵列形式进行测定,那么功能基因组筛选则应运而生,可用于鉴定大多数新型治疗药物的遗传靶标。
同样,功能基因组学可帮助阐明基因相互作用和生物学途径,从而帮助鉴定潜在的治疗协同作用或阐明作用机理。无论是通过RNAi,CRISPR基因敲除、还是通过CRISPR激活本底基因表达(CRISPRa)或CRISPR抑制(CRISPRi)的方法对基因表达进行修饰调控,都可以得出关键的生物学信息,以了解正在发生哪些特定的基因相互作用来推动治疗功效和生物学活性。此外,由于敲除或修饰基因表达与后续蛋白质产物之间的生物学差异,功能基因组筛选可以揭示临床协同作用的要求,这对于理解潜在的治疗结果和针对合适的患者人群至关重要。通常,使用细胞组筛选的方法,也对新药或生物制剂协同作用的多种疗法有所帮助。实际上,通过细胞组筛选鉴定出的协同药物相互作用也已转化为临床。
寻找新靶标需要做什么?
CRISPR筛选现已广泛用于了解新药的作用机制或鉴定耐药性和敏感性,这也可作为鉴定潜在新药组合的一种技术手段。然而,CRISPR筛选的真正优势之一在于寻找新的药物靶标。CRISPR基因敲除(CRISPR KO)筛选很早就被应用于癌症研究中,同时CRISPRi和CRISPRa也被广泛接受。CRISPRi用来减少但不消除基因表达,而CRISPRa可激活本底基因表达。 当这几种技术结合使用时(CRISPR KO与CRISPRi结合,或CRISPRi与CRISPRa结合),这些筛选可产生可靠的数据集,验证每个单独的筛选中鉴定出的靶标,并且在寻找新药靶标同时减少时间和金钱成本。协同工作
那么,细胞组筛选和功能基因组筛选只能单独使用吗?并不是,相反这两种方法协同使用的时候,可能会更强大。例如,细胞组筛选是表型药物筛选的基础,其中药物的影响通过特定细胞表型的变化来衡量,从而确定药物是否杀死细胞,通常,在这些类型的细胞组筛选中,药物靶点和作用机制是未知的,这也正是功能基因组筛选方法可以迅速提供帮助的地方。Horizon discovery细胞组或功能基因组筛选解决方案
药物发现过程中选择决定合适的筛选方式可能是一个复杂的决策过程,Horizon discovery有超过10年的经验,将筛选体系采用最高标准。无论细胞组筛选或功能基因组筛选方法,涵盖产品或实验服务,包括基因编辑细胞、定制编辑细胞服务以满足细胞组筛选组合,或RNAi/CRISPR基因筛选服务和文库产品,以满足功能基因组筛选,提供多种解决方案。