国自然热点——外泌体研究进展盘点

外泌体是由大多数真核细胞分泌的微小膜泡，直径为30~150 nm，呈茶托状，由质膜的内向褶皱产生，并通过多泡体与质膜融合从细胞中分泌出来^[1]。它们存在于多种不同的生物液体中，如尿液、血液、羊水、母乳、恶性腹水和细胞培养上清液等，同时也存在于组织样本中。像细胞一样，外泌体中含有丰富的内容物包括蛋白质、脂类、糖类和核酸（如DNA、mRNA、miRNA和lncRNA等）。外泌体的不同来源决定了其组成的差异，这也反映了宿主细胞的生理状态和功能。大量研究表面外泌体参与神经元通讯、抗原呈递、免疫应答、器官发育等多种重要生理过程，也参与癌症发展、心血管疾病、炎症反应、病毒感染和朊病毒传播等病理过程^[2]。

图1 外泌体结构图

应用一：外泌体与肿瘤发展

文章题目：Secreted phospholipase A2 modifies extracellular vesicles and accelerates B cell lymphoma

发表期刊：Cell metabolism

影响因子：29

发表时间：2022-03-15

研究内容：外泌体等细胞外囊泡（EVs）主要通过转运蛋白质和miRNA而充当细胞间的通讯介质。本研究中，研究人员发现淋巴瘤源性的EV的促瘤作用是通过分泌型磷脂酶A2驱动的脂质代谢而增强的。Epstein-Barr病毒(EBV)淋巴瘤巨噬细胞诱导sPLA2水解EV磷脂，增加脂肪酸、溶血磷脂及其代谢产物的产生。sPLA2处理的EV体积更小且自聚集，表现出更好的摄取，并增加了肿瘤相关巨噬细胞的细胞因子表达和脂质介质信号。在EBV感染的人源化小鼠中，内源性sPLA2的药理学抑制了淋巴瘤的生长，而用sPLA2修饰的EV治疗则逆转了这种表型。此外，sPLA2在人B细胞淋巴瘤中的表达与患者生存率呈负相关。总之，.研究人员分别在体外和体内证明了sPLA2介导的EV修饰可能促进了肿瘤的发生发展，为sPLA2在淋巴瘤发生中的作用提供了新的见解。

图2 分泌型磷脂酶A2通过水解细胞外囊泡促进淋巴瘤生长作用机制

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应用二：外泌体与心血管疾病

文章题目：Exosomes from nicotine-stimulated macrophages accelerate atherosclerosis through miR-21-3p/PTEN-mediated VSMC migration and proliferation

发表期刊：Theranostics

影响因子：12.4

发表时间：2019-09-21

研究内容：在动脉粥样硬化的发展过程中，巨噬细胞分泌调节血管平滑肌细胞(VSMCs)的外泌体;然而，尼gu丁，香烟的主要成分，是否可以在动脉粥样硬化的背景下调节这种表达，仍有待进一步研究。在本研究中，研究者假设尼gu丁诱导巨噬细胞分泌含有microRNAs (miRNAs)的致动脉粥样硬化外泌体，介导细胞间串扰，促进VSMCs的致动脉粥样硬化表型。研究结果发现尼gu丁在体内诱导动脉粥样硬化病变并导致斑块外泌体滞留。NM-Exos的生物分布表明，斑块驻留外泌体可能在原位分泌。体外共培养的VSMCs与尼gu丁刺激的巨噬细胞的迁移和增殖能力都增强，这是外泌体依赖性的表现。此外，分离的NM-Exos有助于促进VSMCs的迁移和增殖。miRNA检测结果分析显示，miR-21-3p在NM-Exos中富集，且通过直接靶向磷酸酶和张力同源物(PTEN)，在调节NM-Exos诱导的效应中发挥关键作用。

图3 巨噬细胞来源的外泌体表征

应用三：外泌体与免疫

文章题目：Visualizing Synaptic Transfer of Tumor Antigens among Dendritic Cells

发表期刊：Cancer cell

影响因子：50.3

发表时间：2020-06-08

研究内容：当肿瘤抗原到达淋巴结(LN)刺激T细胞时，肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)开始产生。本研究中，研究者发现肿瘤蛋白被携带到淋巴结（LN）内树突状细胞（DC）的不同囊泡中，然后在DC亚群之间转移。在相互作用的DC之间形成突触，并且在没有游离外泌体的情况下发生囊泡转移。含有囊泡的DC可以激活T细胞，而缺少囊泡的DC则不能。这种特殊的呈递抗原方式，可能为提高肿瘤免疫治疗提供新的思路。

图4 树突状细胞间肿瘤抗原突触转移机制

应用四：外泌体与液体活检

文章题目：Extracellular Vesicle and Particle Biomarkers Define Multiple Human Cancers

发表期刊：Cell

影响因子：64.5

发表时间：2020-08-13

研究内容：用于癌症检测的改进组织和液体活检工具的临床需求尚未得到满足。本研究中作者研究了来自组织外植体(TE)、血浆和其他体液的426个人体样本中细胞外囊泡和颗粒 (EVP) 的蛋白质组学特征。在传统的外泌体标记中，CD9、HSPA8、ALIX和HSP90AB1代表泛EVP标记，而ACTB、MSN和RAP1B是新型泛EVP标记。为了确认EVP是理想的诊断工具，研究者分析了TE(n=151)和血浆衍生(n=120)EVP的蛋白质组。TE EVP的比较鉴定了以90%的敏感性和94%的特异性区分肿瘤与正常组织的蛋白质（例如，VCAN、TNC和THBS2）。血浆衍生的EVP（包括免疫球蛋白）的分类显示，在检测癌症方面具有95%的敏感性和90%的特异性。最后，研究者在TE和血浆中定义了一组肿瘤类型特异性EVP蛋白，可以对未知原发性肿瘤进行分类。因此，EVP蛋白可以作为癌症检测和确定癌症类型的可靠生物标志物。

图5 大规模蛋白质组学揭示细胞外囊泡可作为多种癌症检测和确定标志物

应用五：外泌体可作为递送载体

文章题目：Exosome-loaded degradable polymeric microcapsules for the treatment of vitreoretinal diseases

发表期刊：Nature biomedical engineering

影响因子：29.23

发表时间：2023-10-23

研究内容：近年来，细胞疗法在眼科疾病治疗临床试验中显示出了一定的疗效，但该疗法仍面临着体内细胞存活率低、病理环境下细胞表型不稳定、细胞产品保存条件苛刻等一系列难题。研究人员基于du创的自愈合大孔微球（Cap）负载外泌体（Exo），该ExoCap体系可以在尺寸、内部结构、分泌行为等方面实现对功能性细胞的模拟；当在玻璃体腔内注射后，ExoCap可以在眼内向下沉降并滞留于玻璃体腔底部，避免了活细胞注射后悬浮于玻璃体腔而影响视线；ExoCap缓慢降解并持续释放其内装载的活性外泌体，有利于长期发挥药效。该体系可以根据治需求负载不同细胞来源的外泌体。因此，外泌体眼内仿生递送系统可为眼底病治疗带来希望。

图6 ExoCap的构建及MExoCap和TrExoCap对于小鼠RIRI和PMU模型的疗效

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