通过早期研发投资降低LNP开发风险

脂质纳米颗粒(LNP)是一种很有前途的核酸治疗有效载荷递送方法，可用于无数健康应用，从针对新兴病原体的免疫到个性化新抗原癌症治疗和许多疾病的基因治疗。然而，将LNP整合到现代疗法中是一项更新且风险更高的尝试。

LNP多功能性

LNP的最大优势之一是其多功能性。然而，这是有代价的——LNP配方不符合一刀切的方法。

LNP的多功能性部分可以通过可用于这些应用的脂质的多样性来实现。每种脂质都具有一系列独特的生物物理特性，这些特性会影响LNP的结构和功能特性。定制LNP的脂质组成可用于调整组织和/或细胞特异性靶向、摄取、免疫原性和生物相容性¹。然而，针对一种情况的优化LNP可能无法转化为不同的目标和治疗有效负载。一切都需要根据目标和指示进行调整。

在寻求新型脂质成分的合成或探索新型脂质制剂时，获得脂质合成专业知识和大量可用于研究的脂质库非常重要，以便最大限度地找到最佳配方并针对已发表的配方进行基准测试。

脂质合成非常复杂，需要专门的专业知识、分析设备和设施来生产和表征纯、高质量的脂质。在LNP配方中使用高质量脂质至关重要。脂质很容易被氧化，氧化的脂质可以形成脂质-mRNA加合物，从而降低LNP制剂的活性²。为了防止这种不幸，用于开发LNP的脂质必须在LNP制备和开发的所有阶段小心准备、处理和储存。

LNP制备

微流体混合设备是LNP生产的金标准。它们可以精确控制LNP配方参数，确保最终制剂的重现性，并能够在可变的加工参数和实验条件下快速生产不同的LNP，以找到最佳配方³。

然而，微流体混合设备可能需要大量的初始投资，这限制了它们的可及性。一些研究人员可能会选择使用成本较低的方案，但这些方法的可重复性可能有限，并且最终配方中难以扩展。

如果没有适当的处理，脂质的溶解可能会不稳定，并且RNA很容易降解。这些成分中任何一个的完整性丧失都会损害最终配方的效力。溶剂去除和无菌过滤是关键的后处理步骤，有助于确保LNP在储存和使用过程中均质、稳定，并且不含任何残留的化学或生物污染物。

LNP表征和筛选

LNP配方、表征和筛选需要广泛的分析方法，这些方法是LNP优化的一部分。鉴于需要调整的参数数量巨大，LNP筛选实验期间可能会产生多种LNP配方。因此，最重要的是确定一小部分子集，以进一步进行体内研究。

尽管体外研究并不总是与体内功效相关，但这并不是铁律^4,5。已通过体外筛选方法鉴定了几种候选LNP制剂，这些方法随后在体内实验中表现良好^6-9。

精心设计的体外LNP筛选可用作选择工具，将大量LNP制剂的范围缩小到风险最低的制剂。

通过纳入在各种情况下都具有优良性能的基准 LNP 配方，以及使用多个生物终点和多个细胞培养模型来增加置信度，可以使这些方法更加稳健。综上所述，体外筛选可以识别适合体内模型后续研究的早期主要候选药物，或产生对于确保早期资金至关重要的概念验证数据。

为GMP做准备

一旦确定了最佳配方，将配方转化为最终GMP配方所需的规模以及最终临床试验和接受人体使用所需的规模仍然存在额外的挑战。微流体设备或其他基于小型流体注射的设备可能不具有用于大规模制造的直接可转化的等效物，需要对升到多升规模的配方和制造进行微调。同样，LNP成分的GMP生产，特别是如果新型脂质是最终配方的一部分，将需要作为最终方法转移到认可的CDMO的一部分。此类GMP配方开发可能需要额外的时间（数月至>1年），并且使用专利第三方配方可能会产生大量许可费用。

从研发到GMP，Cayman支持LNP开发

随着LNP正在以极快的速度彻底改变现代医学，该领域的竞争也非常激烈。鉴于开发LNP所需的设备和资源成本高昂，以及知识产权环境不明朗，制药行业的研究人员和生物技术初创公司正在寻求将其LNP研发外包给配备了此项工作所需专业知识和设施的服务提供商。

但寻找研发合作伙伴并不像看上去那么简单。研发期间进行的实验为LNP的进一步开发奠定了基础。早期研发项目将受益于选择一个服务提供商，该服务提供商能够灵活地适应项目方向的变化，并具有内部能力来支持您的项目，不仅可以提供早期配方和表征，还可以提供脂质专业知识和体外分析开发和筛选能力，以满足您的特定项目目标。

凭借40年的脂质专业知识和跨学科科学家团队的支持，Cayman提供业界优先的即用脂质和研究就绪LNP集合，以及用于LNP开发、表征和筛选的现场研发设施。Cayman还可以帮助设计和合成新型可电离脂质，以扩展您的知识产权组合。

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参考文献：

【1】Hou,X.,Zaks,T.,Langer,R.,etal.Nat.Rev.Mater.6(12),1078-1094(2021).

【2】Packer,M.,Gyawali,D.,Yerabolu,R.,etal.Nat.Commun.12(1),6777(2021).

【3】Shepherd,S.J.,Issadore,D.,andMitchell,M.J.Biomaterials274,120826(2021).

【4】Escalona-Rayo,O.,Zeng,Y.,Knol,R.A.,etal.Biomed.Pharmacother.165,115065(2023).

【5】Paunovska,K.,Sago,C.D.,Monaco,C.M.,etal.NanoLett.18(3),2148-2157(2018).

【6】Swingle,K.L.,Safford,H.C.,Geisler,H.C.,etal.J.Am.Chem.Soc.145(8),4691-4706(2023).

【7】Naidu,G.S.,Yong,S.-B.,Ramishetti,S.,etal.Adv.Sci.(Weinh)10(19),e2301929(2023).

【8】Alabi,C.A.,Love,K.T.,Sahay,G.,etal.Proc.Natl.Acad.Sci.USA110(32),12881-12886(2013).

【9】Fenton,O.S.,Kauffman,K.J.,McClellan,R.L.,etal.Angew.Chem.Int.Ed.Engl.57(41),13582-13586(2018).

关于Cayman

Cayman Chemical公司成立于1980年，在过去20年的发展中，一直向全球科学工作者提供多研究领域的生化、免疫试剂和分析试剂盒，其产品被广泛应用于肿瘤、氧化氮、神经学、凋亡、氧化性损伤、内分泌学等不同研究领域。

Cayman Chemical可提供各种用于检测的特色试剂盒，如：类花生酸类物质、游离的生物标志、环核苷、激素及氧化氮等；也提供多种高质量试剂，包括：类花生酸类物质、氧化氮试剂及许多相关脂质、脂肪酸、酶和抗体。