「诺奖新贵HIF」，通路科研利器花落谁家？

表彰他们在理解细胞感知和适应氧气变化机制中的贡献。

阐明了人类和大多数动物细胞在分子水平上感受氧气含量的基本原理，揭示了其中重要的信号机制，为贫血、心血管疾病、黄斑退行性病变以及肿瘤等多种疾病的临床治疗开辟了新径。

当人体处于缺氧状态时，促红细胞生成素（EPO）就会增加，刺激骨髓生成新的红细胞，而红细胞则会带来氧气。但是，氧气含量减少后，该反应如何被触发？

三位获奖者发现一种调节氧气含量下降时细胞如何适应的“分子开关”，即缺氧诱导因子（HIF）。在正常氧气条件下，HIF会迅速分解，但当含氧量下降时，HIF反而增加。且获奖者发现，HIF可以控制EPO表达水平，若将其DNA片段插入某基因旁，则该基因会被低氧条件诱导表达。

后续研究发现一种叫做HIF-1的蛋白质参与着细胞内的调控，该蛋白质由HIF-1α与HIF-1β组成。在缺氧环境下，HIF-1能够结合并激活许多哺乳动物细胞内的特定基因，且该基因都不负责生产EPO。

1996年，通过分析患者细胞发现，一些本应在富氧环境下消失的基因，却意外地有着大量表达。而添加具有正常功能的VHL蛋白，则能逆转这一现象。进一步的研究表明，VHL蛋白的特殊能力，来源于与之结合的一些特定蛋白，这包括了某种泛素连接酶。在这种酶的作用下，不被细胞所需要的蛋白会被打上“丢弃”的标记，并被送往蛋白酶体中降解。（下图为泛素化降解通路）

在富氧环境下，HIF-1α通过该途径被降解。

1999年，Ratcliffe教授团队又发现，HIF-1α的降解需要VHL蛋白参与。Kaelin教授也随之证明，VHL与HIF-1α会直接结合。再后来，诸多研究人员发现在富氧的环境下，VHL不仅能够结合HIF-1α，还能指导其泛素化降解。

VHL与HIF-1α的结合后，会发生泛素化降解，若移除一个脯氨酸，那么泛素化会被抑制。该结果表明，在富氧环境下，HIF-1α调控的泛素化，其实是氧原子与脯氨酸的氢原子结合形成羟基，而该反应需要脯氨酰羟化酶的参与完成。故可以很好解释HIF-1α为何不能在缺氧条件下被降解。（下图为生物体感知氧气通路示意图）

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