文献解析 | HER2-103蛋白在三阴性乳腺癌进展中的调控作用

张弩团队，作为CircRNA领域内的杰出贡献者，最新在《Molecular Cancer》期刊上发布了关于新型编码蛋白circRNA HER2的研究成果[1]。该团队过往已累积发表了四篇高分论文，聚焦于CircRNA编码蛋白的研究，包括2018年分别在《Oncogene》（IF=7.971）、《J. Natl. Cancer Inst》（IF=11.577）和《Nature Communications》（IF=12.121）上发表的circSHPRH[2]、circFBXW7[3]及circLINC-PINT[4]，以及2019年在《Molecular Cancer》（IF=15.302）上发表的circAKT3[5]，均集中在胶质瘤领域。

而此次的circHER2研究则转向了乳腺癌，特别是三阴性乳腺癌（TNBC），一种预后较差的乳腺癌亚型，其特点为雌激素受体（ER）及HER2/neu基因均不表达。

帕妥珠单抗（Pertuzumab），作为一种针对HER2的靶向药物，通过阻断HER2与其他HER受体的异二聚化，减缓乳腺癌肿瘤的生长，主要应用于HER2阳性转移性乳腺癌（MBC）。

本研究中，张弩团队通过对TNBC与正常组织的高通量测序分析，筛选出circHER2，并验证了其编码新蛋白HER2-103的能力。结果显示，circHER2及HER2-103在TNBC患者中高表达，且与不良预后相关。进一步的功能实验表明，敲除circHER2可降低TNBC细胞的活性，而Pertuzumab能有效抑制表达circHER2/HER2-103的TNBC细胞的体内成瘤性。

关于circHER2的筛选与验证过程，研究团队首先在高通量测序数据中识别出在TNBC中显著上调的circRNA，并通过WGCNA分析聚焦到与乳腺癌高度相关的circRNA，最终锁定circHER2。随后，通过PCR、Sanger测序、Northern blot及RNase R处理等手段，验证了circHER2的环状结构及细胞质定位。

在表达谱分析方面，circHER2被发现在部分乳腺癌细胞系及TNBC临床样本中高表达，且高表达circHER2的患者总体生存率较低。进一步的研究确认了circHER2具有编码蛋白的能力，通过蔗糖梯度离心、质粒构建及质谱分析等手段，成功检测到HER2-103蛋白的表达，并确认其主要定位于细胞膜附近。

功能实验揭示了HER2-103在促进TNBC细胞增殖、迁移及入侵中的关键作用，且通过影响EGFR/HER3信号通路来维持TNBC的恶性表型。特别值得注意的是，由于HER2-103的序列与HER2的CR1区域高度相似，Pertuzumab对表达HER2-103的TNBC患者同样展现出治疗潜力。

总结而言，本研究不仅扩展了CircRNA编码蛋白的研究领域，还为TNBC的治疗提供了新的视角和潜在靶点。未来的研究将继续深入探索CircRNA编码蛋白的机制，以及这些蛋白在疾病发生发展中的作用，为精准医疗的发展贡献力量。

参考文献：

[1]. Circular HER2 RNA positive triple negative breast cancer is sensitive to Pertuzumab

[2]. A novel protein encoded by the circular form of the SHPRH gene suppresses glioma tumorigenesis

[3]. Novel Role of FBXW7 Circular RNA in Repressing Glioma Tumorigenesis

[4]. A peptide encoded by circular form of LINC-PINT suppresses oncogenic transcriptional elongation in glioblastoma

[5]. A novel tumor suppressor protein encoded by circular AKT3 RNA inhibits glioblastoma tumorigenicity by competing with active phosphoinositide-dependent Kinase-1