文献解析 | 铜转运蛋白CTR1半胱氨酸氧化驱动VEGFR2信号及血管生成新机制

在血管内皮细胞（ECs）的复杂调控网络中，血管内皮生长因子受体-2（VEGFR2）信号通路、活性氧（ROS）及铜（Cu）元素共同编织着血管修复与生成的精密织锦。近期，《Nature Cell Biology》（2022年IF=28.213，JCR分区Q1）期刊刊登了一项引人入胜的研究——“Cysteine Oxidation of Copper transporter SLC31A1/CTR1 Drives VEGFR2 Signaling and Angiogenesis”，该研究深入探讨了铜转运蛋白CTR1与ROS感应机制如何携手促进血管新生。

研究概要精炼

1、CTR1半胱氨酸氧化与VEGFR2信号关联：在VEGF的刺激下，CTR1的C端半胱氨酸（Cys）189迅速发生亚磺酰化，促成CTR1与VEGFR2之间通过二硫键的紧密结合。

2、CTR1与VEGFR2的共内化过程：CTR1与早期核内体（EEs）的共定位显著增强了VEGFR2信号通路的活性。

3、CTR1对血管生成的必要性：通过EC特异性敲除CTR1的小鼠模型实验，揭示了CTR1在发育及修复性血管生成中的不可或缺性。

4、Cys189氧化的关键作用：CTR1的Cys189区域氧化不仅促进了VEGFR2的内化及信号转导，还直接诱导了血管生成的启动。

研究细节展开

• 体内实验验证CTR1的促血管生成作用：利用视网膜新生血管模型及下肢缺血模型，研究发现CTR1缺失显著延缓了血管丛的扩展，减少了血管长度及分支，并损害了血管生成的修复能力。

• CTR1在VEGF信号通路中的角色：通过干扰RNA（siRNA）及基因敲除实验，证实了CTR1在VEGF诱导的EC迁移、管状结构形成及信号分子（如p-MEK1/2、p-ERK1/2等）激活中的关键作用。值得注意的是，这一过程并不完全依赖于Cu的转运功能。

• Cys189氧化的具体机制：ROS（特别是H2O2）通过NOX4促进CTR1的Cys189氧化，进而增强了VEGFR2信号通路及血管生成反应。利用CysOH捕获探针及基因编辑技术，进一步证实了Cys189氧化对CTR1与VEGFR2结合及共内化的重要性。

• CTR1与VEGFR2的共内化过程：细胞表面生物素化实验及免疫共沉淀实验显示，VEGF刺激迅速促进了CTR1与VEGFR2的结合及共内化至早期核内体，从而激活了VEGFR2的下游信号通路。

• 体内实验再验证：在mCtr1-C187A敲入突变体小鼠中，VEGFR2信号通路及血管生成能力均显著受损，进一步证实了Cys189氧化在CTR1介导的血管生成中的核心地位。

研究结论总结

CTR1作为Cu转运蛋白，在Cys189处的巯基氧化不仅连接了Cu转运与ROS依赖的VEGFR2信号通路，还独立促进了血管生成。VEGF诱导的CTR1-Cys189氧化，以Cu转运非依赖的方式激活了MEK1/2和ERK1/2等MAPK信号通路，进而促进了血管生成。这一发现不仅揭示了CTR1在血管生成中的新角色，也为血管疾病的治疗提供了新的靶点与思路。