文献解析｜微粒胶介导的cAMP抑制在黑色素瘤治疗中的研究

今日带来一篇刊登于《Nature Communications》的高分文章，题为《通过微粒胶介导的环核苷酸cAMP抑制实现黑色素瘤的治疗》，旨在为相关领域的研究者提供新的研究视角。

背景概述

在免疫调节过程中，细胞内环磷酸腺苷(cAMP)浓度的上升会抑制免疫细胞的功能，包括固有免疫和适应性免疫细胞。调节性T细胞正是利用这一机制，通过提升cAMP水平来抑制其他免疫细胞。值得注意的是，黑色素瘤内部的cAMP水平升高与肿瘤生长、免疫抑制及转移密切相关，因此，cAMP通路被视为潜在的黑色素瘤治疗靶点。

临床研究表明，癌症能通过免疫逃逸等机制来逃避免疫系统的攻击，从而限制治疗效果。本研究发现，黑色素瘤的酸性微环境会通过提高肿瘤浸润单核细胞的cAMP水平来促进免疫逃逸。为了应对这一问题，研究者将腺苷酸环化酶抑制剂MDL整合到多肽共聚物微粒胶中，以此进行抗肿瘤治疗。单细胞测序结果显示，该治疗方法能够减少抗炎髓细胞的数量，并降低T细胞免疫检查点受体的表达，从而恢复抗肿瘤免疫。

实验设计与主要结论

1、微粒胶的安全性与有效性：研究者通过在小鼠黑色素瘤周围注射不同物质（包括未整合MDL的多肽共聚物NL-PM、整合了MDL的微粒胶L-PM、游离药物MDL及其溶剂DMSO），并测定黑色素瘤中死亡细胞的频率，发现L-PM在高剂量下仍表现出无毒特性，且能有效降低cAMP水平。

2、微粒胶的滞留与渗透：通过在黑色素瘤瘤周注射绿色标记的L-PM，研究者发现微粒胶在注射后1小时内主要存在于肿瘤组织中，并被CD45+细胞和非造血CD45-细胞吸收。在24小时后，微粒胶在肾脏中也有分布。

3、微粒胶对cAMP水平的持续抑制及免疫浸润的影响：通过定期注射L-PM，研究者发现小鼠黑色素瘤的生长显著受到抑制。此外，在缺乏适应性免疫细胞的RAG敲除鼠中，L-PM的治疗效果并不明显，表明免疫浸润对于该抗肿瘤作用至关重要。

4、Treg/cAMP联合干扰实现黑色素瘤排斥反应：研究者进一步分析了Treg细胞在抗肿瘤过程中的作用，并发现减少Treg细胞与L-PM联合治疗可以实现完全的肿瘤排斥反应。

5、单细胞测序揭示cAMP抑制微粒胶的抗肿瘤机制：通过单细胞mRNA分析，研究者发现L-PM治疗组中细胞毒性NK细胞和浆细胞样树突状细胞数量显著增加，而免疫抑制性髓细胞数量减少。同时，T细胞免疫检查点的表达也显著降低。这些数据支持了微粒胶介导的cAMP抑制有助于保护黑色素瘤组织中免疫细胞的功能，从而对抗黑色素瘤。

讨论

本研究通过载有腺苷酸环化酶抑制剂MDL的微粒胶治疗与对照组的对比，深入探讨了小鼠黑色素瘤的抗肿瘤机制。研究不仅分析了两组中细胞比例及免疫检查点表达的变化，还阐明了Treg细胞耗尽与cAMP抑制剂联合治疗的有效性。这一发现为开发优化的局部黑色素瘤免疫疗法提供了有力依据。