文献解析|PD-1/PD-L1临床试验新趋势：探索克服PD-1耐药性的策略

PD-1

近年来，PD-1及其配体PD-L1免疫检查点抑制剂在癌症治疗中取得了革命性突破，显著改善了众多癌症患者的预后。然而，仍有许多恶性肿瘤患者对PD-1/PD-L1信号通路（PDx）治疗不敏感或产生耐药性。为解决这一挑战，科研人员与临床专家正积极研究新的治疗组合策略，旨在提升PDx治疗在这些患者中的疗效。

最近，Nature Reviews Drug Discovery杂志发表了一篇综述文章，全面回顾了PDx临床试验的最新进展，并探讨了针对PDx耐药患者制定临床试验纳入与排除标准的新趋势。此外，该文章还深入分析了这些趋势对癌症治疗领域的潜在影响。接下来，药明康德内容团队将为您解读该文章的亮点内容。

PDx疗法作为一种创新的癌症免疫疗法，其核心机制在于针对PD-1及其配体PD-L1这两个在免疫调节中扮演核心角色的蛋白质。通过阻断它们之间的相互作用，PDx疗法能够激活免疫系统，使之有效对抗癌细胞。自2014年美国FDA批准首个PDx药物帕博利珠单抗以来，该领域的研究与发展迅猛，众多PDx疗法相继问世，其应用范围也迅速扩大，覆盖了黑色素瘤、非小细胞肺癌、膀胱癌等多种癌症类型。

尽管PDx疗法在部分患者中取得了显著疗效，但仍有一部分患者对此类疗法无应答或产生耐药性。针对这一难题，科研人员与临床医生正积极寻求新的治疗策略，旨在提高PDx疗法在这部分患者中的有效性。这些策略包括将PDx疗法与其他免疫治疗、靶向治疗、化疗或放疗等方法相结合，以多元化的治疗手段克服耐药性，为PDx单药治疗无效的患者提供更佳的治疗效果。

同时，为了推动更加精准的治疗，研究人员还在致力于发现能够预测患者对PDx疗法应答的生物标志物。这一研究旨在优化治疗方案，从而提升患者的生存质量，延长生存期。

PD-1/PD-L1抑制剂临床试验：当前进展与趋势

根据癌症研究所（CRI）的最新统计数据，全球范围内目前有6758项临床试验正在探索一种或多种PDx（即PD-1/PD-L1）疗法的潜力。在ClinicalTrials.gov平台上，这其中有3919项试验正处于活跃状态。回顾历史数据，我们可以发现，从2015年至2017年，PDx相关研究的数量经历了显著的增长，并一直持续到2021年。然而，值得注意的是，2022年新启动的PDx试验数量首次出现了下滑，降至1011项，与2021年的1049项相比，减少了3.6%。这一减少趋势不仅体现在总体数量上，除4期试验外，其他所有临床阶段的PDx试验数量均有所减少。

从癌症类型来看，这种减少趋势在某些特定的适应症上尤为明显，如呼吸道和胸部肿瘤的试验数量减少了16.6%，头颈部癌症减少了37.4%，皮肤癌也减少了22.8%。然而，与此同时，消化道肿瘤和乳腺癌的试验数量却呈现出增长态势，分别增加了11.8%和16.3%。这些数据不仅揭示了不同癌症类型在PDx试验投入上的差异，也反映了该领域正在经历的动态变化。随着研究的深入和临床实践的积累，PDx疗法的应用前景将更加广阔，但同时也面临着新的挑战和机遇。

PDx领域治疗模式与策略的新动向展现两大显著趋势

1. 双特异性抗体在免疫肿瘤治疗中的崛起：尽管单克隆抗体仍是PDx治疗的主流，但近年来双特异性抗体、小分子药物及携带PDx序列的溶瘤病毒等新型疗法逐渐崭露头角。2022年启动的临床试验中，单克隆抗体占比近93%，依旧占据主导地位。然而，筹备中的临床试验中，双特异性抗体的应用比例显著高于已完成或正在进行的试验，显示出该领域向双特异性抗体转变的新趋势。值得注意的是，CTLA-4是与PD-1/PD-L1联合应用的最常见共靶点，而LAG-3和TGF-β等其他共靶点则更多出现在已撤销或终止的试验中，进行中或计划中的试验对其探索较少。

2. 多重组合治疗策略日益重要：为洞察PDx的现状与未来，研究人员对PDx常用联合治疗方法进行了分析。结果显示，自2020年起，包含至少一种PDx及至少两种其他治疗手段的多重组合治疗策略数量持续增长，2022年启动的临床试验中占比高达31%。这一趋势表明，多重组合治疗策略在PDx治疗中正变得愈发关键。

此外，PDx与靶向疗法的结合使用策略在2022年新启动的试验中占比23.8%，虽仍是次常见类型，但相较于2021年有所下降，减幅为3.2%。与此同时，PDx与其他免疫肿瘤学药物的联合应用在新试验中的占比也略有降低，为21.6%，较前一年下降1.4%。值得注意的是，PDx与化疗或放疗的联合使用在2022年均遭遇显著下滑，化疗组合下降19.2%，放疗组合更是大幅下滑38.2%。此外，PDx作为单一治疗方案在新试验中的比例也缩减至6.6%。

深入分析不同癌症适应症发现，联合治疗策略的应用存在显著差异。胃肠道癌症研究中，多重组合疗法应用广泛；而呼吸系统肿瘤则更倾向于使用双重联合化疗。在混合实体瘤类型的试验中，PDx与免疫肿瘤药物的联用较为普遍，但这种组合策略在消化道和乳腺癌症中的应用则相对有限。

进一步细化分析联合PDx使用的免疫肿瘤疗法和靶向药物类型发现，小分子抑制剂是靶向治疗中最主要的亚类，其次是单克隆抗体和抗体偶联药物（ADC）。值得一提的是，ADC在2022年的应用频率相较于2021年实现了翻倍增长。在T细胞为靶标的免疫调节剂中，单克隆抗体与PDx的联用最为频繁。而对于其他免疫细胞的调节剂，融合蛋白和重组蛋白的应用则相对均衡。此外，在PDx研究中，癌症疫苗作为第四大常见联用疗法，其中多肽疫苗是最受欢迎的癌症疫苗亚类。

探索PD-1/PD-L1临床试验的最新趋势

根据癌症研究所（CRI）对PDx试验领域的最新综述，PDx试验展现出了几大新兴趋势。其中，一个显著趋势是越来越多的试验开始接纳具有PDx耐药史的患者，这一变化体现了对PDx耐药患者群体的日益关注。自2018年以来，纳入有PDx治疗经历的患者的试验数量持续攀升，至2022年，新启动的PDx试验中，该类患者的占比已达28.7%。

另一方面，完全排除所有接受过前期治疗的患者的PDx试验数量也在增加，从2021年的6.4%升至2022年的8.9%。这反映出研究者倾向于将PDx治疗作为更早的治疗选择（例如一线治疗、辅助治疗及新辅助治疗），而非其他疗法失效后的备选方案。然而，值得注意的是，在所分析的数据集中，有14%至17%的试验未明确其是否排除或纳入有PDx前期治疗史的患者。在明确标注了纳入标准的试验中，仅少数遵循了癌症免疫治疗学会（SITC）的最新指南，对耐药性的类型（原发性或获得性）进行了界定。

进一步分析显示，1期临床试验和针对混合实体瘤的临床试验更倾向于纳入PDx耐药患者。在纳入与未纳入PDx耐药患者的试验中，联合疗法的应用存在显著差异。尽管两类试验在多重联合疗法和与靶向疗法的联合应用率上相近，但在纳入有PDx治疗史的患者的试验中，PDx与免疫疗法的联合应用比例（39.4%）显著高于未纳入这类患者的试验（16.7%）。对此趋势的深入分析表明，在研究PDx耐药性的试验中，其他免疫细胞的调节剂和溶瘤病毒疗法的应用有所增加。相反，PDx作为单药治疗或与化疗和/或放疗联合的试验，在纳入PDx耐药患者的比例上远低于不纳入这些患者的试验。

在靶点分析方面，无论是排除还是纳入先前接受过PDx治疗的患者，血管内皮生长因子受体（VEGFR）、CTLA-4和受体酪氨酸激酶均为常见的靶点。同时，针对免疫调节蛋白的靶点，如IL-15、IL-2、4-1BB和OX40，在研究PDx耐药性的试验中更为普遍，这显示出靶点选择的多样性正在增加。

结语

综上所述，PDx治疗领域的迅猛发展与新兴动向正深刻影响着临床试验的设计与执行。尽管近年来PDx治疗取得了显著突破，但耐药性问题仍是等待解决的关键挑战。为此，研究人员正积极探寻新的联合治疗策略与关键生物标志物，以期突破耐药壁垒，优化患者治疗效果。随着研究的深化，临床试验的演进轨迹呈现出显著趋势变化，如有PDx治疗耐药史患者的纳入比例上升，以及PDx疗法在早期治疗中的应用日益广泛。这些趋势彰显了综合性治疗策略在提升患者长期预后与生活质量方面的巨大潜力。

这些发现对于推动癌症护理的进步至关重要，凸显了PDx治疗领域持续研究与创新的紧迫性。为了全面理解这些变化及其对患者、学术界和行业利益相关者的广泛影响，必须对临床试验进行持续监测。同时，临床试验申办方应以透明的方式公开报告试验的纳入标准。唯有如此，我们才能确保癌症患者获得最先进、最适合的治疗，不断向治愈这一顽疾的终极目标迈进。