文献解析|CD16+单核细胞：预测肾移植排斥反应的新生物标志物

CD16

背景

肾移植后的排斥反应，无论其类型或发生时间，均对移植物的存活与功能构成严重威胁。当前，急性排斥反应的诊断主要依赖于肾活检，这是一种既具有侵入性又耗时的技术，且伴随着出血风险甚至可能导致移植物损伤。遗憾的是，目前尚未有临床适用的生物标志物可用于准确预测排斥反应的发生。尽管T细胞在排斥反应的发病机制中扮演着核心角色，但关于T细胞相关生物标志物的研究至今尚未能转化为临床实践中的有效工具。现有诊断手段的特异性不足，使得在鉴别诊断（如区分排斥反应与感染）时面临重大挑战。

随着分子生物学领域的飞速发展，从基因组学到蛋白质组学再到代谢组学，为实体器官移植中探索早期排斥反应生物标志物提供了新的契机。虽然已有多种生物标志物（如尿FOXP3 mRNA、趋化因子CXCL-9和CXCL-10、miRNA等）在研究中展现出预测潜力，但仍需进一步验证和临床转化。值得注意的是，尽管单核细胞-巨噬细胞在急性排斥反应中的浸润早已被观察到，但该领域的生物标志物研究却相对滞后。单核细胞-巨噬细胞-树突细胞系列之间的异质性和可塑性，为将功能相关性转化为临床可用的诊断和预后生物标志物带来了困难。

然而，新兴的证据表明，单核细胞/巨噬细胞谱系细胞在排斥反应的发病机制中发挥着关键作用。这些细胞在排斥过程中具有多种作用，包括免疫调节、抗原加工与表达、炎症、细胞毒性、吞噬作用、对损伤的反应以及组织重塑。急性排斥反应肾活检中的单核细胞浸润已被证实可预测较差的移植物结果。

此外，循环单核细胞亚群可根据其表面标志物进行分类，其中CD16+单核细胞因其高度促炎症特性而备受关注。这些细胞在血管新生、活性氧生成和监控行为中具有独特功能，并与慢性肾脏疾病患者的动脉粥样硬化发展相关。因此，CD16+单核细胞有望成为预测肾移植排斥反应的新生物标志物，为临床决策提供有力支持。

研究概述

Ajda T. Rowshani及其团队来自Erasmus University Medical Center的内科、肾病与移植部门，他们提出了一个假设：在同种异体肾移植中，发生排斥反应的患者与未发生排斥反应的患者在移植前的单核细胞亚群构成上存在着本质差异，尤其是促炎性的CD16+单核细胞的数量方面。基于这一假设，他们认为移植前CD16+单核细胞的数量或许能够作为预测肾移植后急性排斥反应的一个早期生物标志物。

为了验证这一假设，研究团队对104例肾移植受者进行了移植前的单核细胞免疫表型检测。在这104例患者中，有58例在移植后的24个月内出现了经活检证实的排斥反应，而另外46例患者则未出现任何排斥反应，中位随访时间（IQR）为14.7个月（范围：0.3-34个月）。此外，研究还纳入了33名健康人员作为对照组，以便进行更为全面的对比分析。

研究结论

排斥反应时 CD16+ 单核细胞浸润移植组织，一项初步病例对照研究。（A） 代表性荧光激活细胞分选，显示了在移植前和排斥匹配时间点非排斥细胞和排斥细胞之间 CD16+ 单核细胞亚群的差异。（B） 用共聚焦激光扫描显微镜分析的双免疫荧光染色概述，在 ×10 和 ×40 放大倍率下显示 CD14+CD16+ 单核细胞的大肾小管间质浸润。

根据上表数据分析，我们发现肾移植前，发生排斥反应的患者与病情稳定的患者之间在单核细胞亚群数量上存在显著差异。具体而言，移植前CD16+单核细胞数量较高者，其排斥反应的风险显著增加，且与排斥后的存活时间紧密相关，因此，CD16+单核细胞的数量可作为预测肾移植后急性排斥反应的一个早期且有效的生物标志物。当CD16+单核细胞数量达到23.5个/μl这一临界值时，其预测排斥风险的灵敏度高达90%。相反，CD14+CD16-单核细胞数量较高则与未发生排斥反应的结果显著相关。

值得注意的是，在排斥反应发生时，循环中的CD16+单核细胞数量会减少，而浸润到组织中的CD16+单核细胞则会增加，这提示我们CD16+单核细胞可能正在向移植物迁移。

此外，循环单核细胞上CD163的过表达也可能成为预测肾移植术后移植功能的一个有用指标。研究结果显示，CD163的过度表达与移植后1年的血清肌酐值存在显著相关性。

然而，这些结果仍需通过更大规模的前瞻性、双盲研究来进一步验证。在本研究中，患者的选择仅基于能够获取血样的条件，虽然样本分布相对均衡，但为了未来验证研究的准确性和可靠性，前瞻性设计和双盲方法将是必不可少的考虑因素。