文献解析|PD-1/PD-L1疗法在癌症治疗中的选择性疗效探究

PD-1

肿瘤患者的免疫系统功能下降，伴随着肿瘤细胞的迅速增殖，其背后的一个重要机制是：肿瘤细胞表面的PD-L1蛋白与T细胞上的PD-1蛋白相互结合。PD-1，即程序性死亡受体1，是CD28超家族的关键成员，具有免疫抑制功能；而PD-L1，即程序性死亡受体-配体1，是一种40kDa大小的第一型跨膜蛋白。

这种结合会触发抑制信号，不仅抑制T细胞的活化，还会导致T细胞凋亡，从而使肿瘤细胞得以逃避免疫系统的监视和清除。针对这一机制，PD-1/PD-L1免疫疗法应运而生，成为新一代抗肿瘤疗法的焦点。该疗法通过引入针对PD-1或PD-L1的特异性抗体，阻断它们之间的相互作用，从而解除T细胞的免疫抑制状态，恢复其正常识别和攻击肿瘤细胞的能力。

美国第39任总统吉米·卡特在接受包括PD-1/PD-L1免疫疗法在内的综合治疗后，其脑部黑色素瘤得到显著控制，未发现新的癌细胞，这一案例进一步证明了PD-1/PD-L1免疫疗法在肿瘤治疗中的巨大潜力。

PD1-PDL1免疫疗法作为一种广泛应用的抗肿瘤策略，虽能有效延长多种肿瘤患者的生存期，但其疗效却存在显著的个体差异。例如，在肺癌、黑色素瘤、膀胱癌等癌症中，该疗法的有效率各异，而在胃癌、食管癌和肝癌中，其疗效也相对有限。

为了深入探究这一现象，Genentech公司在2017年的ESMO肿瘤免疫大会上，对300例膀胱癌患者的样本进行了详尽分析。他们发现，免疫治疗的高反应性与CD8+ T效应基因表达、高新抗原负荷以及肿瘤突变负荷紧密相关；而低反应性则与成纤维细胞中的TGF-β信号通路有关。然而，关于TGF-β抑制剂能否提升PD-L1抑制剂疗效的假设，尚需更多临床试验来验证。

在此基础上，Genentech公司进一步研究了接受抗PD-L1治疗的转移性尿路上皮癌患者的肿瘤样本，他们发现，在抗PD-L1治疗无效的患者肿瘤组织中，TGF-β蛋白表达显著升高，这可能意味着TGF-β蛋白在构建阻碍T细胞浸润的胶原蛋白壁中扮演了关键角色。特别是在T细胞浸润较少的肿瘤组织中，TGF-β的高表达更是提示了治疗疗效不佳的原因与成纤维细胞的TGF-β信号密切相关。

为了进一步验证这一发现，Sanjeev等人建立了免疫排斥表型的小鼠模型。在这个模型中，同时阻断TGF-β和PD-L1能够显著降低基质区域的TGF-β信号，从而促进T细胞浸润到肿瘤中心，引发强烈的免疫反应，导致肿瘤退化，并增强抗肿瘤治疗效果。这一发现不仅揭示了TGF-β在PD1-PDL1免疫疗法疗效差异中的重要作用，也为我们更好地理解肿瘤治疗过程中的患者个体化差异提供了新的视角。

该研究为抗PD-L1治疗无效的现象提供了初步的解释，但仍需广泛的临床试验和多样本的观察来进一步验证。尽管如此，我们对未来PD1-PDL1免疫疗法在肿瘤治疗领域的发展充满信心，期待它能为患者带来新的希望之光。