文献解析|探索AML治疗新途径：CD33双特异性抗体策略

CD33

急性髓细胞白血病（AML）是一种特征为白血病细胞异常克隆增殖的遗传多样性疾病。AML细胞对功能性免疫细胞的杀伤作用高度敏感，这使得双特异性T细胞衔接器成为治疗AML的一种有力工具。

CD33靶点

CD33是一种属于唾液酸结合Ig样凝集素（Siglec）家族的分子，它在超过80%的急性髓细胞白血病（AML）分离株的细胞表面均有高密度的表达。鉴于CD33在恶性AML细胞表面的这种特异性表达模式，它被视为一种极具吸引力的免疫治疗靶点。

在CD33靶向免疫疗法中，抗CD33抗体gemtuzumab ozogamicin（简称GO，商品名Mylotarg）曾一度占据重要地位。2000年，GO首次获批用于治疗60岁以上且首次复发的CD33+ AML患者，这些患者因身体状况无法接受标准化疗。然而，由于后续临床试验中观察到的临床获益有限及不良事件频发，GO的上市许可被撤销。

但GO的故事并未就此结束。2017年，基于新的研究发现——当采用分次给药方案并将GO与标准化疗联合使用时，患者能够获益，GO再次获得批准上市。此外，目前还有多种针对CD33的免疫疗法正处于不同阶段的研发中，包括抗体偶联药物（ADC）、嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法以及双特异性抗体等，这些疗法均有望为AML患者带来新的治疗希望。

CD33双特异性抗体

AMG330

AMG330是一种短效的双特异性T细胞衔接器（BiTE）分子，需要通过持续的静脉（IV）输注，以每2-4周为一个周期进行给药。临床前的数据揭示，即便在CD33抗原密度较低的目标细胞上，AMG330的BiTE结构——即同时抗CD33和抗CD3——也能展现出细胞毒性，这使得它成为治疗包括急性髓细胞白血病（AML）在内的广泛CD33+白血病的理想候选药物。

目前，已有55例复发或难治性（r/r）AML患者被纳入1期临床试验（NCT02520427），旨在评估AMG330的安全性，并确定其最大耐受剂量。在42例可评估的患者中，有8例对AMG330产生了反应，其中3例达到了完全缓解（CR），4例为完全缓解伴血液学不完全恢复（CRi），1例为无白血病状态（MLFS）。这项研究仍在进行中，以进一步确定最大耐受剂量。

AMG673

AMG673则是一种半衰期延长的BiTE结构，它结合了CD33和CD3的特异性，并将这种结合特性融合到了单个IgG Fc区域的N末端。这样的设计使得AMG673在人类体内的预期终末半衰期增加到了约21天。AMG673的给药方案是以14天为一个周期，在第1天和第5天分别进行两次短时间的静脉输注。

在评估AMG673安全性和有效性的1期临床试验（NCT03224819）中，已有30名患者登记在册。在27名可评估的患者中，有11名（41%）患者出现了母细胞减少，其中5名患者的母细胞减少率超过了50%。另外，有1例患者达到了完全缓解（CR）。

AMV564

AMV564是一种创新的四价抗CD33x抗CD3串联型双特异性抗体（TandAb）结构，它同样以14天的间隔周期进行持续的静脉输注。由于AMV564具有四个结合位点——两个CD3结合位点和两个CD33结合位点——因此它对两个靶点的亲和力都得到了增强。此外，AMV564的分子量较大，这使其半衰期也更长。临床前的体外和体内研究已经证实，AMV564能够以剂量依赖的方式有效诱导CD33+ AML细胞系的细胞毒性。

目前，AMV564正在1期临床试验（NCT03144245）中接受评估，以研究其治疗r/r AML患者的安全性和有效性。已有36名患者参与了这项研究。在35例可评估的患者中，有3例产生了客观响应，其中1例达到了完全缓解（CR），1例为完全缓解伴血液学不完全恢复（CRi），1例为部分缓解（PR）。此外，有17例患者出现了母细胞减少。

JNJ-67571244

JNJ-67571244则是一种全人IgG4-PAA双特异性抗体，它能够特异性地结合CD33的C2结构域和CD3，从而诱导T细胞的募集和肿瘤细胞的毒性。JNJ-67571244能够针对CD33表达细胞产生特异性结合，并在体外介导针对AML细胞系和原发性患者样本的T细胞依赖性细胞毒性。

目前，JNJ-67571244正在进行治疗r/r AML或骨髓增生异常综合征患者的第一阶段临床试验（NCT03915379）。然而，截至目前，还没有关于JNJ-67571244的临床数据报道。

与CD33双特异性抗体相关的毒性

以T细胞为基础的免疫疗法，尽管在临床治疗中展现出巨大潜力，但同时也伴随着特定的毒性反应，其中最具临床意义的是细胞因子释放综合征（CRS）和中枢神经系统（CNS）相关事件，后者通常被称为神经毒性。在CD33靶向双特异性抗体的临床应用中，CRS已成为患者的主要毒性反应。然而，值得注意的是，不同药物引发的CRS发生率和严重程度存在显著差异。

以AMG330为例，在其临床研究中，约有67%的患者经历了CRS，而在这部分患者中，有15%的患者出现了≥3级的严重CRS。相比之下，在AMG673的临床试验中，30名接受治疗的患者中有15名（即50%）出现了CRS。然而，在AMV564的临床研究中，CRS的发生率显著降低，18名患者中仅有1名（5.5%）出现了2级的CRS。

CRS发生频率和严重程度的这种差异可能受到多种因素的影响，包括但不限于患者的白血病负荷、基线时的效应靶比、特定双特异性抗体的结构设计以及其对CD3的亲和力等。

为了减缓CRS的症状，临床实践中已采取了一系列措施，如分步给药和使用皮质类固醇等。鉴于IL-6在CRS发病机制中的关键作用，靶向IL-6受体的抗体（如tocilizumab）已成为治疗CRS的主要手段。此外，目前还有新型靶向疗法正处于临床试验阶段，旨在预防和治疗CRS，这些疗法包括JAK1/2抑制剂ruxolitinib和TNF-α抑制剂依那西普（Enbrel）等。