文献解析|纳米颗粒进入大脑后的作用与影响

纳米颗粒

向大脑输送纳米颗粒对于改善脑部疾病的诊断和治疗至关重要。目前，多数研究聚焦于如何有效递送纳米颗粒至目标区域，旨在跨越血脑屏障并实现精准靶向。然而，这些研究往往忽视了纳米颗粒在大脑中的清除过程，这是大脑应用中的一个关键环节。成功的递送仅是第一步，而纳米颗粒在体内的清除同样重要，以确保安全性和避免长期积累带来的潜在风险。

纳米颗粒在大脑中的命运

了解纳米颗粒在大脑这一高度保护器官中的行为轨迹与滞留时长，对其临床应用至关重要。已有研究表明，纳米颗粒在脑内的积聚和潜在毒性会影响细胞信号、应激反应及细胞命运。例如，无机纳米材料若长时间滞留脑中，可能诱发神经毒性，干扰有机纳米材料（如聚合物或脂质颗粒）的自然清除机制。

为探究纳米颗粒的脑清除机制，研究者设计了两种有机纳米颗粒（rHDL和PEG-PLA）及两种无机纳米颗粒（量子点和金纳米颗粒，分别带或不带PEG涂层）。结果显示，纳米颗粒的清除可能更依赖于其化学成分，而非尺寸、电位、表面修饰或硬度等单一物理化学特性，这些特性通常影响其在体内的分布。

大脑主要通过类淋巴途径这一废物清除系统来排除废物。通过小鼠活体成像，研究者发现，尽管rHDL和PEG-PLA纳米颗粒在尺寸和电荷上存在显著差异，但它们在海马区注射后均迅速从脑中清除。相反，PEG化量子点和金纳米颗粒则几乎不离开大脑实质，与周围间隙的交流极少。清除效率的差异显著：在相同剂量下，有机纳米颗粒在给药后8小时内几乎完全清除，而无机纳米颗粒在48小时后仍有超过70%滞留。这一发现在不同剂量测试中均保持一致，即使增加剂量也只是略微降低了清除效率。

因此，纳米颗粒的化学成分似乎是决定其能否有效从大脑中清除的关键因素，这对设计安全有效的脑靶向纳米药物具有重要意义。

无机和有机NPs表现出不同的脑分布和清除率分布

未被大脑清除的无机纳米颗粒会被小胶质细胞所吞噬，这些小胶质细胞是大脑中的免疫细胞，负责维持大脑稳态及应对疾病或损伤。近年来，我们对小胶质细胞的认识不断深化，它们也成为纳米颗粒治疗策略的重要靶点。研究人员在实验中发现，无论是有机还是无机纳米颗粒，都能被小胶质细胞内化。然而，与有机纳米颗粒相比，无机纳米颗粒在从早期内体或溶酶体向晚期内体或溶酶体转运的过程中，其胞吐速度慢了大约10倍。这意味着无机纳米颗粒更难被小胶质细胞排出，可能在细胞内长时间滞留，进而对细胞功能产生影响。

无机和有机纳米颗粒在小胶质细胞中表现出不同的细胞内转运和胞吐作用模式

NP 治疗改变小胶质细胞信号传导和胞吐作用

研究纳米材料成分如何影响其在小胶质细胞中的运输和清除机制颇具挑战性。为了深入探究这一过程，研究人员采用了RNA序列分析和基因敲除模型。

他们发现，无机纳米颗粒被小胶质细胞内化后，会触发一系列基因表达变化，这些变化与细胞凋亡、炎症反应以及溶酶体加工过程相关，并导致ERK1/2信号通路的激活。这一系列反应进而抑制了细胞外囊泡（EV）的生物合成和分泌，使得无机纳米颗粒在小胶质细胞内的滞留时间延长。

相比之下，有机纳米颗粒则能上调EV的分泌，从而加速小胶质细胞内的胞吐作用，减少有机颗粒的积累。为了验证这一点，研究人员通过抑制EV释放或敲除Rab7表达，发现这会导致所有纳米颗粒在小胶质细胞内的累积加剧。

在体内实验中，抑制EV释放同样会导致rHDL颗粒在大脑中的积聚增加，并减少其在血管旁空间中的检测。然而，当通过帕莫酸处理上调ERK1/2激活时，这种抑制的EV释放可以得到逆转。此外，ERK1/2的激活还能通过增强小胶质细胞对无机纳米颗粒（如量子点、金纳米颗粒和氧化铁）的EV释放，减少这些颗粒的积累，提高清除率。

这些发现揭示了纳米颗粒成分对其在小胶质细胞中运输和清除机制的重要影响，并为设计更安全、更有效的纳米药物提供了重要线索。

小胶质细胞 EV 的释放对于 NP 

ERK1/2 激活促进 NP 从大脑中清除

综上所述，本研究通过广泛而严谨的实验，为纳米颗粒在大脑递送中的命运和清除机制提供了深刻的见解。尽管研究涵盖了多种纳米颗粒系统的物理化学特性，但如何准确分离这些特性对纳米颗粒在大脑中运输的独立影响，仍是该领域解决的一大挑战，因为各物理化学性质间往往相互影响。

此外，值得注意的是，实际的临床治疗策略很少采用本研究中的脑内直接给药方式。因此，未来研究需进一步探讨不同给药途径是否会影响纳米颗粒的组成或表面特性，从而改变小胶质细胞EV分泌在纳米颗粒清除中的作用。不过，本研究的结果和技术方法具有广泛的应用潜力，可适用于任何纳米颗粒系统，并为疾病状态下或治疗后纳米颗粒的滞留和清除情况提供了重要的基线参考。