文献解析|詹启敏院士团队新发现：食管鳞状细胞癌恶病质治疗的新靶点

近日，中国医学科学院与北京协和医学院的詹启敏院士团队在国际知名期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》上发表了一项题为“GRP75诱导白色脂肪组织褐变，加速癌症恶病质进程”的重要研究成果。该研究揭示了肿瘤衍生的GRP75在推动恶病质发展，特别是白色脂肪组织（WAT）褐变过程中的新机制，为恶病质的早期干预提供了以WAT为中心的新策略。

研究介绍

恶病质，这个源自希腊语的词汇，意为“不良状态”，是癌症患者面临的严峻挑战之一。作为一种消耗性综合征，恶病质影响着50%至80%的癌症患者，尤其在消化系统肿瘤患者中更为常见。它被视为一个连续的病理过程，分为前恶病质、恶病质和难治性恶病质三个阶段。当患者进入难治性恶病质阶段时，他们将面临身体极度衰退、代谢高度紊乱及对治疗反应不佳的困境，这使得管理恶病质变得尤为棘手。

恶病质不仅影响肌肉组织，还波及白色脂肪组织。研究发现，从癌症确诊到复发，患者体内骨骼肌、皮下脂肪和内脏脂肪的面积减少程度，与非小细胞肺癌复发后的不良预后密切相关。此外，WAT的丢失程度还直接关系到恶病质癌症患者的生存率和预后情况。

为了深入探讨恶病质的机制，詹启敏院士团队构建了食管鳞状细胞癌（ESCC）诱导的恶病质小鼠模型，并系统地观察了不同时间点（T-1至T-3）小鼠物理参数的动态变化。研究旨在鉴定由恶病质诱导肿瘤释放的新型细胞外囊泡蛋白，并阐明其潜在机制及临床应用潜力。

研究发现

GRP75这种应激诱导的分子伴侣，在肿瘤组织中的表达通常与恶性进展呈正相关。GRP75不仅与脂肪组织中的产热脂肪细胞紧密相关，还在ESCC组织样本中的表达显著高于相邻正常组织。GRP75的表达水平与TNM分期紧密相关，且其过表达与ESCC患者的不良生存率密切相关。此外，GRP75在其他已知能诱导恶病质的癌细胞分泌的囊泡中也表达增强，这表明GRP75的上调与多种癌症的恶病质过程有关。

进一步的研究表明，GRP75在脂肪细胞褐变过程中发挥着关键作用。通过抑制GRP75的活性，withanone（WNN）这种GRP75抑制剂在体外和体内实验中均能有效减轻脂肪细胞的褐变。WNN不仅阻止了脂肪细胞中特定基因的上调，还抑制了脂肪细胞的萎缩和骨骼肌的消耗。更重要的是，WNN治疗还显著抑制了肿瘤的生长，并改善了恶病质状态。

研究团队还发现，WNN与化疗药物CDDP的组合使用，能大大减轻CDDP诱导的体重和WAT丢失，以及骨骼肌损失。同时，WNN处理并未对小鼠的主要器官造成全身毒性。这些发现表明，WNN在改善化疗诱导的脂肪褐变方面具有显著效果，且安全性良好。

研究结论

综上所述，詹启敏院士团队的研究强调了白色脂肪组织重塑在癌症恶病质发生和进展中的重要性。他们阐明了肿瘤来源的GRP75与脂肪细胞之间的相互作用机制，以及GRP75如何通过促进特定复合物的形成来直接引发脂肪细胞褐变。这些发现不仅深化了科学界对恶病质发展过程的理解，还为靶向肿瘤来源的GRP75作为早期癌症恶病质干预的新策略提供了有力支持。