文献解析|华西医院肾脏病研究所团队揭示FFAR4在急性肾损伤治疗中的新机制

近日，来自四川大学华西医院肾脏病研究所/肾脏内科的一支研究团队，在生物化学与分子生物学领域的高影响力期刊Signal Transduction and Targeted Therapy上发表了一篇封面文章。该文章题为“通过AMPK/SirT3信号通路，FFAR4改善急性肾损伤中肾小管上皮细胞的衰老”，由马良副研究员和付平教授共同担任通讯作者。此外，肾脏病研究所/肾脏内科的杨乐天博士与王波博士后是该论文的共同第一作者，四川大学华西医院作为第一作者单位出现在文章中。

急性肾损伤（AKI）作为一种临床危急重症，对患者的生命健康构成了严重威胁。据统计，约有10%-15%的住院患者会发生AKI，而该病症的发生会显著增加患者的死亡风险。然而，遗憾的是，目前AKI尚无有效的药物治疗手段。尽管已知细胞衰老是AKI发生发展的重要因素，但相关的具体机制仍不清晰。

在这项研究中，研究者们深入探究了G蛋白偶联受体（GPCRs）中的长链脂肪酸受体FFAR4在AKI中的功能和机制。GPCRs是体内多种生理过程的关键参与者，目前已有大量靶向GPCR的药物问世，使其成为药物研发的重要靶点。尽管FFAR4在改善炎症、促进脂质代谢等方面的作用已被证实，但其在肾损伤中的具体功能和机制仍是一个未知领域。

为了揭示FFAR4在AKI中的作用，研究者们构建了三种AKI小鼠模型，包括顺铂（CP）、盲肠结扎穿孔（CLP）和缺血再灌注损伤（IRI）。通过给予FFAR4激动剂TUG-891治疗，研究者们观察到小鼠的肾功能得到了显著恢复。进一步地，使用FFAR4敲除小鼠构建AKI模型后，研究者们发现这些小鼠的肾损伤较野生型小鼠明显加重，这进一步证实了FFAR4在AKI中的保护作用。

此外，研究者们还观察到AKI中的小管细胞衰老会加速疾病进程。在CP、CLP和IRI模型中，肾组织细胞衰老明显加重；而FFAR4敲除小鼠在经历这些处理后，肾组织细胞衰老较野生型小鼠更为严重。为了深入探究FFAR4改善AKI的机制，研究者们进行了体内体外的反复验证，并最终证实FFAR4通过Gq介导的CaMKKβ/AMPK通路激活SirT3，从而改善肾小管上皮细胞的衰老。

这项研究不仅明确了FFAR4在急性肾损伤中的保护作用，还深入揭示了其调控肾脏固有细胞衰老的机制。这一发现为AKI的治疗提供了新的方向，也为未来的药物研发提供了重要的理论依据。随着对FFAR4及其相关机制的进一步深入研究，相信未来会有更多针对AKI的有效治疗手段问世，为患者带来福音。