文献解析|心肌纤维化潜在治疗策略的新突破：STTT研究成果揭示PFKFB3与SAC的关键作用

前言

心肌纤维化，这一由高血压、缺血性心脏病等心血管疾病引发的问题，长期以来一直困扰着医学界。其主要特征为瘢痕组织的过度产生和沉积，导致心肌功能受损。在这一复杂的病理过程中，肌成纤维细胞起到了至关重要的作用，它们通过促进细胞外基质沉积和组织修复，加剧了心肌纤维化的进程。

近年来，随着研究的深入，科学家们发现肌成纤维细胞的来源并非单一。除了心肌成纤维细胞这一主要来源外，还有一部分肌成纤维细胞是由内皮细胞转化而来。这一过程被称为“内皮细胞向间充质细胞转化（EndoMT）”，它在心肌纤维化中扮演着关键角色。一旦内皮细胞进入EndoMT过程，它们会被重新编程，减少内皮特异性蛋白的表达，同时表达α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）并分泌纤维连接蛋白和纤维状胶原蛋白，从而启动纤维化反应。

然而，尽管干预EndoMT过程被视为心肌纤维化的潜在治疗途径，但有效的治疗方案仍然匮乏。近期，中国药科大学的研究团队在Signal Transduction and Targeted Therapy期刊上发表了一项重要研究，为心肌纤维化的治疗带来了新的曙光。

研究内容

该研究团队发现，PFKFB3这一糖酵解代谢酶在EndoMT过程中起到了关键的代谢调控作用。PFKFB3通过催化6-磷酸果糖产生2,6-二磷酸果糖，作为糖酵解酶磷酸果糖激酶-1 (PFK-1)的天然别构激活剂来维持糖酵解。而糖酵解是纤维化反应的普遍代谢基础之一，为纤维化过程的合成代谢及胶原合成提供必要的能量与合成原料。因此，PFKFB3的异常上调可能构成了EndoMT和心肌纤维化的分子基础。

为了验证这一发现，研究团队构建了主动脉弓狭窄（TAC）和Isoprenaline诱导的心肌纤维化模型，并观察了SAC（丹酚酸C）的治疗效果。实验结果显示，SAC可逆转模型组心肌纤维化和内皮细胞内间质细胞标志物α-SMA的表达。进一步的研究发现，SAC通过促进PFKFB3降解来降低PFK-1表达，从而逆转异常糖酵解速率，并有效阻止内皮细胞转变为间充质样表型。

此外，研究团队还对EndoMT的代谢特征和SAC的干预机制进行了深入探讨。他们发现，在EndoMT过程中，有氧糖酵解增强，线粒体氧化磷酸化（OxPhos）减弱。而SAC可逆转这种情况，恢复线粒体氧化磷酸化的正常水平。同时，SAC还通过维持磷酸戊糖（PPP）途径的活性来保持NADPH的产生，进而保护线粒体Fe-S簇蛋白的生物合成，这是线粒体氧化不受损的关键因素。

为了进一步证明SAC的抗纤维化效应依赖于对内皮细胞内PFKFB3的抑制作用，研究团队通过应用腺相关病毒在小鼠体内实现内皮细胞特异性过表达/敲降Pfkfb3。实验结果显示，内皮细胞特异性敲降Pfkfb3小鼠可重现SAC的抗心肌纤维化效应，而内皮细胞特异性过表达Pfkfb3则可逆转SAC的治疗效应。

研究总结

综上所述，该研究首次鉴定了糖酵解酶PFKFB3为介导EndoMT和心肌纤维化的关键代谢分子，并揭示了SAC通过抑制PFKFB3来抑制EndoMT的分子机制。这一发现为心肌纤维化的治疗提供了新的思路和靶点，也为未来相关药物的开发奠定了坚实的基础。