文献解析|烟草烟雾致癌新机制揭秘：中国医学科学院周光飚团队重大发现

肺癌，这一严重威胁人类生命的疾病，始终是癌症相关死亡的主要原因。其中，烟草烟雾作为肺癌的头号危险因素，每年导致全球数百万人失去生命。尽管科学界对烟草烟雾致癌的机制进行了大量研究，但关键分子机制和其对细胞代谢的影响依然有许多未知之处。

近日，中国医学科学院肿瘤医院周光飚团队在Signal Transduction and Targeted Therapy期刊上发表了一项具有突破性意义的研究。他们深入探究了烟草烟雾导致肺癌的新机制，揭示了色氨酸（Trp）代谢与免疫抑制在癌变过程中的重要作用。

周光飚团队的研究发现，烟草烟雾能够在体外和体内诱导正常和恶性肺上皮细胞中的吲哚胺2,3-双加氧酶1（IDO1）表达上调。IDO1是一种关键的酶，能够催化Trp降解，产生犬尿氨酸（Kyn），这一过程通常用Trp/Kyn比率来反映IDO1的活性。而在多种癌症中，IDO1过表达常常与患者的较差预后相关。

团队进一步探究了烟草烟雾致癌物的具体作用机制。他们发现，烟草烟雾中的致癌物质衍生的亚硝胺酮（NNK）能够通过激活转录因子c-Jun来上调IDO1的表达。NNK受体α7乙酰胆碱受体（α7nAChR）在这一过程中起到关键作用，它是NNK诱导的c-Jun活化和IDO1上调所必需的。

值得注意的是，当IDO1被激活后，会进一步促进Trp分解代谢，导致Trp/Kyn失衡。这一失衡不仅会导致免疫抑制微环境的形成，还会抑制CD8+T细胞的功能，并扩增调节性T细胞（Tregs）。这种免疫抑制状态为癌细胞的生长和扩散提供了有利条件。

在临床上，周光飚团队也验证了他们的发现。他们发现，患有非小细胞肺癌（NSCLC）的吸烟患者表现出高IDO1水平和低Trp/Kyn比率。进一步分析显示，这些患者的预后往往较差。同时，他们还发现，对于IDO1水平较低的吸烟者来说，对抗PD1抗体治疗的反应优于IDO1水平较高的患者。

这一发现具有重要的临床意义。它不仅揭示了烟草烟雾致癌的新机制，还为肺癌患者的治疗提供了新的思路。对于具有高IDO1水平的吸烟患者来说，包含针对PD1/PD-L1和IDO1抑制剂的抗体组合方案可能会成为他们的福音。这一治疗策略有望通过恢复患者的免疫功能，来抑制癌细胞的生长和扩散。

总的来说，周光飚团队的研究为我们提供了烟草烟雾致癌的新视角，也为我们更好地理解和治疗肺癌提供了新的方向。未来，随着对IDO1及其相关机制的深入研究，我们有理由相信，更多的肺癌患者将会受益于这一领域的研究成果。