文献解析|E6调节宫颈癌潜在机制的深入探索

引言

宫颈癌，作为女性癌症死亡的第四大原因，对全球57万女性的健康构成了严重威胁。这一恶性肿瘤的主要危险因素在于高危型人乳头瘤病毒（HPV）的持续感染，特别是HPV16和HPV18这两种类型，占据了宫颈癌病例的绝大多数。HPV的致癌机制复杂多样，其中E6和E7病毒癌蛋白的作用尤为关键。它们通过降解和灭活肿瘤抑制因子p53和pRb，导致细胞周期调控失常，从而引发细胞的恶性转化。

近年来，科学家们对宫颈癌的发病机制进行了深入研究，特别是在mRNA翻译重编程方面取得了新的突破。mRNA翻译重编程是一种在许多疾病中普遍存在的现象，包括癌症和病毒感染。然而，病毒诱导的mRNA翻译改变是否有助于致癌，这一直是一个悬而未决的问题。

在一项发表在《Signal Transduction and Targeted Therapy》上的研究中，科学家们利用多核糖体分析和RNA测序技术，系统地评估了HPV18感染的宫颈癌细胞中E6调节的mRNA翻译情况。研究结果显示，E6通过调节特定mRNAs的翻译，产生了一种新的致癌机制。

研究内容

具体来说，研究团队在稳定转染E6沉默shRNA或靶向不相关LacZ基因的shRNA的HeLa细胞中，进行了多核糖体分析和RNA测序。他们共检测到了2400万个外显子映射的核糖体，对应15526个主动翻译的mRNAs。通过对比分析，他们鉴定出了445个翻译减少的mRNA和208个翻译增加的mRNA，且这些变化超过了两倍。

进一步的研究发现，当E6被沉默时，这些变化显著的蛋白质的翻译水平也显著下降。这表明E6确实通过调节mRNA的翻译来影响蛋白质的合成。KEGG功能富集分析结果显示，E6的分析结果显示广泛的致癌机制，而基于转录组的分析则主要局限于E6对核酸代谢和DNA修复的影响。

为了深入探究E6如何通过调节mRNA翻译来影响宫颈癌的进展，研究团队进一步关注了翻译效率变化显著的基因。他们发现，与癌症相关的基因转化效率高出两倍，且参与非经典WNT/PCP和MAPK/JNK通路的基因显著下调。有趣的是，E6能够增强WNT4、JIP1和JIP2的翻译，而不影响它们在HaCaT细胞中的转录。这表明E6可能通过选择性地上调这些基因的翻译来发挥致癌作用。

为了验证这一假设，研究团队进行了一系列实验。他们发现，敲除E6显著抑制了JNK的磷酸化，而恢复WNT4和JIP2的表达则可以挽救JNK的磷酸化水平。这表明E6确实通过增强WNT4和JIP2的翻译来激活WNT/PCP/JNK通路。

进一步的研究表明，E6通过激活WNT/PCP/JNK通路促进了宫颈癌细胞的增殖。敲除E6显著抑制了HeLa细胞的增殖，而恢复WNT4和JIP2的表达则可以部分或大部分恢复细胞增殖。此外，在肿瘤异种移植实验中，沉默E6导致肿瘤生长受到抑制，而恢复WNT4和JIP2的表达则可以挽救这种抑制效果。

最后，研究团队还分析了人宫颈腺癌样本中E6、WNT4、JIP2和JIP1的表达情况。他们发现，在E6阴性的正常宫颈组织中，这些基因的染色水平非常低；而在E6阳性的宫颈腺癌样本中，这些基因的染色水平则显著升高。这表明E6与WNT4、JIP2和JIP1的表达水平存在正相关关系，进一步支持了E6通过调节WNT4/JIP2/JNK通路来促进宫颈癌进展的假设。

研究结论

综上所述，这项研究揭示了E6通过调节mRNAs的翻译而产生的一种新的致癌机制。E6可以选择性地上调WNT4、JIP1和JIP2的翻译，从而激活非经典的WNT/PCP/JNK通路，进而促进宫颈癌细胞的增殖和肿瘤的生长。这一发现为宫颈癌的治疗提供了新的靶点和思路，有望为宫颈癌患者带来更好的治疗效果和生存质量。