文献解析|锰离子联合抗TGF-β/PD-L1双特异性抗体YM101克服非炎症型癌症免疫治疗耐药性

在癌症免疫疗法的领域中，抗程序性细胞死亡-1（PD-1）/程序性细胞死亡配体-1（PD-L1）治疗已被证实对部分晚期恶性肿瘤患者有效。然而，遗憾的是，大部分患者对这种疗法并无应答。研究发现，这种免疫治疗耐药性的产生可能与多种免疫检查点的调控有关。鉴于此，研究人员提出了一个全新的治疗策略，即同时靶向PD-L1和淋巴细胞活化基因3（LAG-3），以探索是否能为癌症患者带来更有效的治疗方案。

在这一研究背景下，一种名为IBI323的新型双阻断双特异性抗体应运而生。该抗体旨在同时针对PD-L1和LAG-3这两个关键免疫检查点，以期望打破癌细胞的免疫逃逸机制。为了全面评估IBI323的效能，研究人员进行了一系列严谨的体外实验。首先，他们检测了IBI323与PD-L1和LAG-3的结合亲和力，结果显示，该抗体与这两种免疫检查点的结合能力与它们的母体抗体相当。其次，研究人员进一步评估了IBI323的阻断活性，发现其能有效阻断PD-1/PD-L1、CD80/PD-L1以及LAG-3/MHC-II之间的相互作用，这意味着IBI323可能在抑制癌细胞逃避免疫系统监测方面发挥重要作用。

除了体外实验，研究人员还在两种人源化小鼠模型中进一步验证了IBI323的抗肿瘤效果及其诱导的抗肿瘤T细胞免疫。结果显示，IBI323具有出色的细胞桥接效应，即能够介导PD-L1+细胞和LAG-3+细胞之间的结合，这在增强免疫细胞的协同作用方面具有重要意义。更重要的是，在混合白细胞反应中，IBI323表现出比其母体抗体更为优越的免疫刺激活性。

在进一步的临床前研究中，研究人员使用了一种特殊的PD-L1/LAG-3双敲入小鼠模型，这些小鼠携带人类PD-L1敲入的MC38肿瘤。结果显示，与母体抗体相比，IBI323在这些小鼠中展现出更强的抗肿瘤活性。同时，这种更好的抗肿瘤反应与肿瘤特异性CD8+和CD4+T细胞的增加密切相关。此外，IBI323还在另一种已建立A375肿瘤的小鼠模型中显示出比联合母体抗体更强的抗肿瘤效果，这些小鼠被重新构建了人类免疫系统。

综上所述，IBI323不仅保留了其母体抗体的阻断活性，还展现了一种新的细胞桥接功能，这有助于增强免疫系统的抗肿瘤反应。基于这些令人鼓舞的临床前结果，IBI323在进一步的临床开发中具有巨大的潜力。这项研究不仅为癌症免疫疗法提供了新的治疗策略，也为开发更加高效、特异性的双特异性抗体药物奠定了基础。未来，随着研究的深入，IBI323有望成为癌症患者的新希望。