文献解析|慢乙肝患者肝内炎症机制的多组学研究：新发现与治疗启示

乙型肝炎病毒（HBV）的持续感染一直是全球公共卫生领域的一大挑战，每年因肝硬化和肝细胞癌导致的死亡人数超过百万。在慢性乙型肝炎（CHB）中，尽管宿主免疫反应试图控制病毒，但往往力不从心，导致进行性肝损伤、肝硬化乃至癌症的发生。近日，深圳国家感染性疾病临床医学研究中心与德国埃森大学医院病毒研究所的团队在权威微生物学期刊iMeta上发表了一项重要研究，题为“Cell-type specific expression analysis of liver transcriptomics with clinical parameters to decipher the cause of intrahepatic inflammation in chronic hepatitis B”，该研究深入解析了CHB患者肝内炎症相关基因的细胞特异性差异表达，为理解肝内炎症的发生机制提供了新的视角。

研究背景与现状

CHB中肝脏炎症的形成机制一直是医学研究的热点和难点。尽管核苷（酸）类似物联合干扰素等抗病毒疗法在临床中被广泛应用，但这些方法无法根除病毒，且缺乏直接针对肝脏炎症的有效干预手段，使得CHB的功能性治愈仍然是一大挑战。多组学研究作为当前揭示肝脏炎症形成机制的最有前途的方法之一，已经取得了一些重要进展。然而，对于CHB中肝内炎症的具体发生机制，仍需进一步深入探索。

研究方法与发现

在这项研究中，研究团队采用了将肝脏组织转录组数据与单细胞测序数据和临床数据相结合的多组学分析方法，从更全面的角度解析了CHB中肝脏炎症的形成因素。他们首先对82例CHB患者进行了无监督聚类，并通过主成分分析（PCA）将慢乙肝炎症患者与慢性感染患者区分开来。进一步的基因富集分析显示，凋亡相关的通路在多种已知的肝损伤途径中具有最高的富集分数，进一步指出了宿主免疫反应与肝损伤之间的密切关联。

通过单细胞测序数据，研究团队筛选出了细胞类型标志基因，并更新了细胞特异性表达分析方法（PSEA），将整体基因表达拆分为特定细胞类型的表达。他们发现，在肝炎阶段的肝组织样本中，T细胞、NK样细胞、成熟B细胞以及炎症性和非炎症性巨噬细胞的标志基因均表达上调。此外，细胞标志基因表达与血清ALT水平和HBV DNA载量的相关性分析显示，ALT与大多数T细胞、炎症性和非炎症性巨噬细胞标志基因表达呈正相关，而与肝细胞标志基因表达呈负相关。

为了更深入地理解肝内炎症的发生机制，研究团队进一步分析了与肝脏炎症相关的免疫过程，如炎症细胞浸润、免疫细胞活化、T细胞耗竭、趋化因子及其受体表达、先天免疫活化和干扰素刺激基因（ISGs）表达等。他们发现，趋化因子如CXCL8和CCL20在炎症性巨噬细胞中显著表达，促进了肝脏对T细胞的招募。这些招募的T细胞进一步释放趋化因子CXCL9和CXCL10，从而加剧了T细胞的浸润和肝内炎症的形成。

研究意义与临床启示

这项研究不仅揭示了CHB中肝内炎症发生的复杂机制，还为慢乙肝的功能性治愈提供了新的干预途径。研究团队指出，早期阻断肝内趋化因子如CCL20、CXCL8、CXCL9和CXCL10的分泌，改变肝内T细胞状态以抑制CTLA4通路或活化B细胞，以及选择合适的干扰素亚型组合以诱导肝细胞内ISGs上调并发挥抗病毒与抗炎症效果，都是潜在的有效治疗策略。

综上所述，这项研究为慢乙肝的治疗提供了新的思路和方向，有望推动CHB功能性治愈的实现。随着研究的深入和技术的不断进步，我们期待未来能够开发出更加精准和有效的治疗方法，为患者带来更好的预后和生活质量。