文献解析|揭示肝癌奥沙利铂耐药及肝动脉灌注化疗治疗抵抗新机制

引言

肝癌是严重威胁人类生命健康的恶性肿瘤之一，尤其是原发性肝癌，在中国尤为高发。目前，肝癌的治疗手段多样，包括手术、放化疗、介入、靶向药物及免疫治疗等。其中，对于不可切除的肝癌患者，经导管肝动脉栓塞化疗（TACE）一度成为标准治疗方案，但其整体治疗效果有限。近年来，以奥沙利铂为基础的肝动脉灌注化疗（HAIC）在提高治疗客观缓解率和改善患者预后方面表现出显著优势，成为中晚期肝癌患者的常用治疗手段。然而，部分患者在治疗过程中出现了奥沙利铂原发或继发性耐药，导致治疗效果欠佳。因此，深入探索肝癌奥沙利铂耐药的分子机制，以筛选HAIC治疗优势人群，具有重要的临床意义。

2023年4月6日，中山大学肿瘤防治中心元云飞教授团队与美国MD Anderson癌症中心Dr. Guocan Wang团队在《自然—通讯》（Nature Communications）上联合发表了一篇题为“PRMT3-mediated arginine methylation of IGF2BP1 promotes oxaliplatin resistance in liver cancer”的研究成果。该研究首次在全基因组水平鉴定出精氨酸甲基转移酶3（PRMT3）是介导肝癌奥沙利铂耐药的关键驱动基因，并且进一步探讨了其作为潜在化疗耐药治疗靶点和预测HAIC疗效生物标志物的可能性。

文献解析

一、奥沙利铂及肝动脉灌注化疗概述

奥沙利铂（Oxaliplatin）是第三代水溶性铂类化合物，化学名为左旋反式二氨环己烷草酸铂。其抗癌作用机制与第一代顺铂（DDP）和第二代卡铂（CBP）相似，主要通过铂原子与DNA链上G共价结合，形成链内交链、链间交链及蛋白质交链，使DNA损伤，破坏DNA复制，最终导致肿瘤细胞凋亡。相比第一代和第二代铂类药物，奥沙利铂无明显的肾毒性、耳毒性及较重的胃肠道反应，其不良反应主要为血液学毒性及神经毒性。

肝动脉灌注化疗（HAIC）是近年来兴起的一种治疗中晚期肝癌的方法。它通过将化疗药物直接灌注到肝动脉，增加肿瘤局部的药物浓度，同时减少全身毒副作用，从而提高了治疗效果。一些临床研究显示，以奥沙利铂为基础的HAIC可显著提高治疗客观缓解率和改善患者的预后。然而，部分患者在治疗过程中会出现奥沙利铂耐药，这成为制约HAIC疗效的关键因素。

二、肝癌奥沙利铂耐药机制的探索

为了提高HAIC的治疗效果，并解决奥沙利铂耐药问题，中山大学肿瘤防治中心元云飞教授团队联合MD Anderson癌症中心团队进行了深入研究。该研究通过CRISPR-Cas9全基因组激活文库对介导肝癌奥沙利铂耐药的基因进行高通量筛选，并结合HAIC治疗有效和无效的肝癌患者组织标本转录组测序（RNA-seq）差异基因结果，首次鉴定出PRMT3是介导肝癌奥沙利铂耐药的关键基因。

1. PRMT3的鉴定及功能验证

PRMT3是一种精氨酸甲基转移酶，能够通过甲基化修饰蛋白质的特定氨基酸，从而影响其功能。为了验证PRMT3在肝癌奥沙利铂耐药中的作用，研究人员进行了体内外功能实验。结果表明，PRMT3高表达显著地促进肝癌对奥沙利铂耐药。进一步的研究发现，PRMT3通过对m6A重要调节因子IGF2BP1的452位精氨酸进行非对称双甲基化修饰，增强了其作为m6A调节因子（Reader）的功能，从而促进肝癌细胞的存活和增殖，以及对奥沙利铂的耐药性。

2. PRMT3-IGF2BP1轴的下游机制

在明确PRMT3对IGF2BP1的甲基化修饰作用后，研究人员进一步探索了其下游机制。通过转录组学、RIP-seq以及MeRIP-seq等方法，发现HEG1是PRMT3-IGF2BP1轴的重要靶基因。IGF2BP1的452位精氨酸甲基化修饰促进其对结合并稳定HEG1的mRNA，从而上调HEG1的表达。回补实验也证实，HEG1介导了PRMT3-IGF2BP1轴对奥沙利铂耐药的促进作用。这一发现不仅揭示了PRMT3-IGF2BP1轴的作用机制，也为进一步的研究提供了新的思路。

3. PRMT3作为潜在治疗靶点和生物标志物的验证

为了进一步探究PRMT3的临床应用价值，研究人员开展了回顾性及前瞻性研究。结果表明，肝癌患者在治疗前的PRMT3表达水平与奥沙利铂为基础的HAIC治疗反应紧密相关。PRMT3高表达的肝癌患者对OXA based-HAIC的客观缓解率显著低于PRMT3低表达的患者。这一结果不仅证实了PRMT3作为预测HAIC疗效生物标志物的潜力，也为其作为肝癌化疗耐药治疗靶点的开发提供了理论基础。

三、PRMT3在其他肿瘤中的研究及应用前景

虽然本研究主要集中在肝癌奥沙利铂耐药机制上，但PRMT3作为一种重要的甲基转移酶，在其他肿瘤中的研究也日益受到关注。PRMT3的甲基化修饰作用广泛存在于多种肿瘤中，并且与肿瘤的发生、发展及耐药密切相关。因此，针对PRMT3的抑制剂或调节剂的开发，可能成为未来肿瘤治疗的新策略。

1. PRMT3在肿瘤发生中的作用

多项研究表明，PRMT3在多种肿瘤的发生过程中发挥着重要作用。通过甲基化修饰特定蛋白质，PRMT3能够影响肿瘤细胞的增殖、分化及凋亡等生物学过程。例如，PRMT3可以甲基化修饰某些抑癌基因，从而降低其表达水平，促进肿瘤的发生。因此，针对PRMT3的抑制剂可能成为预防和治疗肿瘤的新方法。

2. PRMT3在肿瘤耐药中的作用

除了肝癌外，PRMT3在其他肿瘤的耐药机制中也扮演着重要角色。通过甲基化修饰特定蛋白质或RNA分子，PRMT3能够影响肿瘤细胞对化疗药物的敏感性。例如，PRMT3可以甲基化修饰某些药物转运蛋白或药物代谢酶，从而降低化疗药物在肿瘤细胞内的浓度或活性，导致耐药现象的发生。因此，针对PRMT3的调节剂可能成为逆转肿瘤耐药的新策略。

3. PRMT3作为生物标志物的应用前景

由于PRMT3在多种肿瘤中的表达水平与患者的预后和治疗效果密切相关，因此可以作为潜在的生物标志物用于肿瘤的诊断、预后评估及疗效监测。例如，在肝癌患者中，PRMT3的高表达提示患者对奥沙利铂为基础的HAIC治疗反应不佳，这有助于医生为患者制定更合理的治疗方案。此外，随着检测技术的不断进步和成本的降低，PRMT3作为生物标志物的应用前景将更加广阔。

四、展望与挑战

尽管本研究在揭示肝癌奥沙利铂耐药机制方面取得了重要进展，但仍存在一些挑战和问题需要进一步解决。

1. 深入探究PRMT3的下游机制

虽然本研究发现了PRMT3-IGF2BP1-HEG1轴在肝癌奥沙利铂耐药中的作用，但PRMT3的下游机制可能更加复杂和多样。因此，需要进一步深入探究PRMT3的甲基化修饰作用在其他蛋白质和RNA分子上的影响，以及这些下游分子在肿瘤耐药中的具体作用机制。

2. 开发针对PRMT3的抑制剂或调节剂

虽然PRMT3作为潜在的治疗靶点和生物标志物具有广阔的应用前景，但目前尚未有针对PRMT3的抑制剂或调节剂上市。因此，需要加快药物研发的步伐，开发高效、低毒的PRMT3抑制剂或调节剂，为肿瘤患者的治疗提供新的选择。

3. 开展多中心临床试验验证

尽管本研究在回顾性及前瞻性研究中验证了PRMT3作为预测HAIC疗效生物标志物的潜力，但仍需要开展多中心临床试验进行进一步验证。通过收集更多患者的样本和数据，可以更准确地评估PRMT3在临床应用中的价值和可靠性。

结论

本研究首次在全基因组水平鉴定出PRMT3是介导肝癌奥沙利铂耐药的关键驱动基因，并深入探讨了其作为潜在化疗耐药治疗靶点和预测HAIC疗效生物标志物的可能性。这一发现不仅为揭示肝癌奥沙利铂耐药机制提供了新的视角和思路，也为未来肿瘤治疗的新策略的开发提供了理论基础和实验依据。随着研究的不断深入和技术的不断进步，相信PRMT3将在肿瘤治疗和诊断中发挥越来越重要的作用.