文献解析|TRIM26作为NASH治疗和相关代谢疾病的潜在治疗靶点

引言

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）及其进阶病征非酒精性脂肪性肝炎（NASH）已被证实是一种与肥胖密切相关的慢性进行性肝病，并已经成为全球重大健康威胁。由于其致病机制复杂、临床异质性多样、发病病程漫长等特点，截至目前，全球依然没有经临床批准的NASH治疗药物或有效的治疗策略。众多针对NASH治疗的一期二期临床药物，如obeticholic acid（OCA）、emricasan（VAY785）、pegbelfermin（BMS-986036）以及selonsertib（GS-4997）等均因未达到临床终点而失败。因此，充分挖掘和探究针对NASH发病机制的分子靶点“破译过程”将有望为进一步揭示NASH临床异质性和靶向药物设计提供新的治疗策略设计思路。

2023年10月11日，三峡库区药用资源重庆市重点实验室谭君、徐敏轩团队领衔，联合重庆大学生物流变科学与技术教育部重点实验室王伯初团队以及复旦大学粤港澳大湾区精准医学研究院（广州）韩涟漪团队在Nature Communications在线发表题为“Tripartite motif containing 26 prevents steatohepatitis progression by suppressing C/EBPδ signalling activation”的研究论文。该研究发现TRIM26（E3泛素连接酶家族的成员之一）是一种新型有效的CCAAT增强子结合蛋白（C/EBPδ）的内源性抑制因子，并揭示了TRIM26在NASH及相关代谢疾病中的潜在治疗价值。

研究背景

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是世界上最常见的慢性肝病，影响着全球约25%的成年人口。NAFLD的严重程度从单纯的脂肪变性到以肝细胞损伤的恶性转化和坏死性炎症变化为特征的NASH。NASH患者更容易发展为肝纤维化和肝细胞癌（HCC），因此，对NASH的有效治疗显得尤为重要。然而，目前尚无经临床批准的NASH治疗药物或有效的治疗策略，这使得NASH的治疗成为医学界亟待解决的问题。

TRIM26是E3泛素连接酶家族的关键成员，已被确定为先天免疫进程中的多功能因子。先前的研究表明，体内TRIM26缺乏加剧了内毒素诱导的严重肠道炎症和肠道菌群失调。相反，TRIM26的功能恢复通过介导脓毒症中的细胞凋亡和NF-κB信号传导显著加重心肌功能障碍。此外，TRIM26过表达还通过触发JAK信号增加线粒体损伤来促进组织代谢异常。然而，TRIM26在NASH中的作用及其机制尚未明确。

研究方法

本研究通过转录组学、蛋白组学和代谢组学等多组学研究手段连用，发现了一个对NASH发生发展至关重要的E3泛素化酶家族重要成员——TRIM26。在人类NASH患者肝脏样本和小鼠NASH模型肝脏组织中，研究人员分析了肝细胞TRIM26表达与NASH严重程度的关系。通过转基因过表达、慢病毒或腺相关病毒介导的Trim26基因治疗，观察了Trim26对NASH病理表型的影响。此外，还通过生物化学和分子生物学方法，深入探讨了TRIM26抑制NASH进展的分子机制。

研究结果

1. TRIM26表达与NASH严重程度的关系

在人类NASH患者肝脏样本和小鼠NASH模型肝脏组织中，研究人员发现肝细胞TRIM26表达与NASH严重程度呈负相关。TRIM26表达水平越低，NASH病理表型越严重。这一发现提示TRIM26可能在NASH的发生发展中起到重要作用。

2. TRIM26对NASH病理表型的影响

为了进一步研究TRIM26在NASH中的作用，研究人员通过转基因过表达、慢病毒或腺相关病毒介导的Trim26基因治疗，观察了Trim26对NASH病理表型的影响。结果显示，转基因过表达、慢病毒或腺相关病毒介导的Trim26基因治疗显著抑制了三种饮食小鼠模型中的NASH病理表型。这一发现表明，TRIM26具有抑制NASH进展的潜力。

3. TRIM26抑制NASH进展的分子机制

为了明确TRIM26抑制NASH进展的分子机制，研究人员进行了生物化学和分子生物学研究。结果发现，TRIM26是一种新型有效的C/EBPδ的内源性抑制因子，并且是一种C/EBPδ相互作用蛋白。TRIM26通过增强肝细胞中K48链的泛素化来促进C/EBPδ降解，从而降低C/EBPδ丰度并积极阻断其在肝细胞中的下游信号级联激活。

进一步的研究发现，肝细胞特异性Trim26缺失阻断肝代谢稳态，伴随葡萄糖代谢综合征、脂质积累、炎症上调，并显著促进NASH进展。相反，转基因过表达、慢病毒或腺相关病毒介导的Trim26基因治疗通过抑制C/EBPδ信号通路，显著降低了NASH病理表型。TRIM26对C/EBPδ下游p65-HIF1A信号通路和促炎性因子TNFα、IL-8和IL-6均有显著抑制作用。这些发现揭示了TRIM26抑制NASH进展的分子机制。

讨论

本研究首次揭示了TRIM26在NASH及相关代谢疾病中的潜在治疗价值。TRIM26作为C/EBPδ的内源性抑制因子，通过增强肝细胞中K48链的泛素化来促进C/EBPδ降解，从而抑制NASH进展。这一发现为NASH的治疗提供了新的靶点和治疗策略。

1. TRIM26作为NASH治疗靶点的潜力

本研究发现，TRIM26在NASH患者肝脏样本和小鼠NASH模型肝脏组织中的表达与NASH严重程度呈负相关。转基因过表达、慢病毒或腺相关病毒介导的Trim26基因治疗显著抑制了NASH病理表型。这些发现表明，TRIM26具有作为NASH治疗靶点的潜力。通过调节TRIM26的表达或活性，可能有望为NASH患者提供新的治疗策略。

2. TRIM26与C/EBPδ的相互作用

本研究揭示了TRIM26与C/EBPδ的相互作用及其机制。TRIM26作为一种C/EBPδ相互作用蛋白，通过增强肝细胞中K48链的泛素化来促进C/EBPδ降解。这一发现不仅丰富了我们对TRIM26功能的认识，也为理解NASH的发病机制提供了新的视角。TRIM26与C/EBPδ的相互作用及其调控机制可能成为未来研究的重要方向。

3. TRIM26在代谢性疾病中的潜在作用

除了NASH，TRIM26还可能在其他代谢性疾病中发挥重要作用。先前的研究表明，TRIM26在调节免疫进程和代谢稳态中具有多功能性。本研究发现TRIM26通过抑制C/EBPδ信号通路来抑制NASH进展，提示TRIM26可能也参与其他代谢性疾病的发病过程。未来的研究可以进一步探讨TRIM26在其他代谢性疾病中的作用及其机制。

结论

本研究通过转录组学、蛋白组学和代谢组学等多组学研究手段连用，发现了TRIM26在NASH及相关代谢疾病中的潜在治疗价值。TRIM26作为C/EBPδ的内源性抑制因子，通过增强肝细胞中K48链的泛素化来促进C/EBPδ降解，从而抑制NASH进展。这一发现为NASH的治疗提供了新的靶点和治疗策略。未来的研究可以进一步探讨TRIM26在NASH及其他代谢性疾病中的作用及其机制，为开发新的治疗药物和方法提供理论基础和实验依据。

展望

随着全球肥胖患病率的增加，持续摄入高能量饮食会增加全身代谢紊乱的风险。NAFLD及其进阶病征NASH已成为全球重大健康威胁。目前，尚无经临床批准的NASH治疗药物或有效的治疗策略。因此，寻找新的治疗靶点和开发新的治疗药物显得尤为重要。

TRIM26作为E3泛素连接酶家族的关键成员，在先天免疫进程和代谢稳态调节中具有多功能性。本研究发现TRIM26在NASH及相关代谢疾病中的潜在治疗价值，为NASH的治疗提供了新的靶点和治疗策略。未来的研究可以进一步探讨TRIM26在NASH及其他代谢性疾病中的作用及其机制，为开发新的治疗药物和方法提供理论基础和实验依据。

此外，随着生物技术的不断发展，基因治疗和细胞治疗等新兴治疗手段也为NASH的治疗提供了新的可能性。未来的研究可以进一步探讨TRIM26基因治疗或细胞治疗在NASH中的应用前景，为NASH患者提供更好的治疗选择。

总之，TRIM26作为NASH及相关代谢疾病的潜在治疗靶点，具有广阔的研究前景和应用价值。未来的研究可以进一步深入探讨TRIM26的作用机制及其在NASH治疗中的应用，为NASH患者带来新的希望。