文献解析|SLC7A5在KRAS突变型结直肠癌中的关键角色

SLC7A5

引言

结直肠癌（CRC）是全球范围内常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率均较高。KRAS突变是CRC中常见的遗传变异之一，通常与APC肿瘤抑制因子的失活同时发生。尽管科学家们不断努力研发针对KRAS突变体的直接靶向药物，但大多数治疗方法仍集中在下游途径，疗效有限。近年来，关于氨基酸转运蛋白SLC7A5在KRAS突变型CRC中的重要作用逐渐受到关注。本文将对Sansom研究小组于2021年1月在《自然-遗传学》（Nature Genetics）上发表的文章《The amino acid transporter SLC7A5 is required for efficient growth of KRAS-mutant colorectal cancer》进行深入解析，探讨SLC7A5在KRAS突变型CRC生长中的关键作用及其潜在的治疗靶点价值。

KRAS突变与CRC代谢重编程

KRAS是RAS家族的一员，其突变在多种肿瘤中均有发现，特别是在CRC中，KRAS突变与APC肿瘤抑制因子的失活常同时出现。KRAS突变导致细胞信号传导通路异常激活，进而促进肿瘤细胞的增殖和存活。值得注意的是，KRAS突变不仅影响细胞信号传导，还深刻改变了癌细胞的基础代谢。

在Sansom等的研究中，研究者通过比较不同基因型小鼠（APC KRAS、APC、KRAS和野生型WT）的肠基因表达谱，发现KRAS激活后糖酵解相关的基因显著上调，而Apc和Kras同时突变后与谷氨酰胺转运和代谢相关的基因进一步上调。这一发现表明，KRAS突变导致癌细胞代谢重编程，增加了对谷氨酰胺的利用以维持细胞增殖。

为了确定谷氨酰胺是否作为癌细胞的能量来源，研究者通过LC-MS分析肠道组织，结果显示与WT和KRAS小鼠相比，APC小鼠的谷氨酰胺丰度显著升高；而与APC小鼠相比，APC KRAS小鼠的谷氨酰胺丰度降低。这表明在KRAS突变的情况下，癌细胞对谷氨酰胺的消耗增加，导致谷氨酰胺水平下降。

SLC7A5在KRAS突变型CRC中的关键作用

谷氨酰胺作为一种重要的氨基酸，在癌细胞代谢中起着至关重要的作用。然而，谷氨酰胺如何进入癌细胞并维持其增殖，一直是研究的热点。Sansom等的研究发现，氨基酸转运蛋白SLC7A5在这一过程中发挥着关键作用。

SLC7A5是一种谷氨酰胺逆转运蛋白，它介导谷氨酰胺的跨膜转运，以交换维持细胞生长的必需氨基酸。在KRAS突变型CRC中，SLC7A5的表达显著升高。研究者通过RNA原位杂交发现，正常小鼠肠道中Slc7a5的基础表达水平较低，而在KRAS或APC单突变小鼠中，Slc7a5水平略高；在APC KRAS双突变体中，Slc7a5的表达显著升高。

为了进一步了解SLC7A5在KRAS突变型CRC中的功能，研究者生成了不同基因型的小鼠模型，并观察了SLC7A5缺失对肿瘤发生的影响。结果发现，Slc7a5在整个肠上皮中的靶向缺失不会影响正常的肠道内环境平衡，也不会显著改变与Apc的急性纯合缺失或KRAS的延长激活相关的表型。然而，Slc7a5缺失显著抑制了小肠和结肠中APC和Kras突变同时丢失所导致的高增殖隐窝祖细胞表型，从而使细胞增殖降低到仅在APC缺失后观察到的水平。

此外，研究者还发现，在APC丢失和KRAS激活的杂合小鼠中敲除SLC7A5，可以显著延迟肿瘤发生，并改变肠道肿瘤的数量和局部区域分布，显著降低结肠肿瘤负担。这些结果表明，SLC7A5对于KRAS突变型CRC的生长至关重要。

SLC7A5维持细胞内氨基酸水平并促进蛋白质合成

机制上，SLC7A5在KRAS激活后通过转录和代谢重编程来维持细胞内氨基酸水平。这一过程支持了KRAS突变细胞增殖所需的蛋白质合成增加。Sansom等的研究发现，在KRAS突变型CRC中，SLC7A5通过介导谷氨酰胺的跨膜转运，以交换必需氨基酸，从而维持细胞内氨基酸水平的稳定。

为了验证这一点，研究者采用了基于LC–MS的代谢组学方法评估基因工程小鼠模型的肠道类器官培养物中的代谢产物丰度。结果发现，与APC小鼠相比，APC KRAS小鼠的类器官代谢产物中葡萄糖和谷氨酰胺的细胞消耗量增加，这与葡萄糖衍生三羧酸（TCA）循环中间产物（如α-酮戊二酸）水平增加、体外从头合成氨基酸（丙氨酸、丝氨酸和甘氨酸）和谷氨酰胺流量增加一致。

进一步的研究发现，SLC7A5的缺失导致细胞内谷氨酰胺的累积，同时非必需氨基酸水平增加。这表明SLC7A5在维持细胞内氨基酸水平方面发挥着重要作用。此外，研究者还发现，在SLC7A5缺失的情况下，KRAS突变型CRC细胞的蛋白质合成水平显著降低。这表明SLC7A5通过维持细胞内氨基酸水平来促进KRAS突变型CRC细胞的蛋白质合成和增殖。

mTORC1调节因子与SLC7A5的协同作用

除了直接维持细胞内氨基酸水平外，SLC7A5还与mTORC1调节因子协同作用，共同促进KRAS突变型CRC细胞的增殖。mTORC1是一种重要的信号传导通路，它调节细胞的生长和增殖。Sansom等的研究发现，在KRAS突变型CRC中，抑制mTORC1调节因子可以减弱肿瘤细胞的生长。

进一步的研究发现，在SLC7A5缺失的情况下，KRAS突变型CRC细胞中mTORC1靶点的磷酸化减少，表明mTORC1信号通路受损。这一发现表明，SLC7A5与mTORC1调节因子在KRAS突变型CRC细胞的增殖过程中发挥着协同作用。通过同时抑制SLC7A5和mTORC1调节因子，可以更有效地抑制KRAS突变型CRC细胞的生长和增殖。

SLC7A5作为潜在的治疗靶点

鉴于SLC7A5在KRAS突变型CRC中的关键作用，Sansom等的研究表明，SLC7A5可以作为治疗KRAS突变型CRC的潜在靶点。目前，针对KRAS突变体的直接靶向药物研发仍然面临挑战，而针对下游途径的治疗方法疗效有限。因此，寻找新的治疗靶点对于提高KRAS突变型CRC的治疗效果具有重要意义。

通过抑制SLC7A5的功能，可以干扰KRAS突变型CRC细胞的代谢重编程和蛋白质合成过程，从而抑制肿瘤细胞的生长和增殖。此外，结合mTORC1调节因子的抑制，可以进一步增强治疗效果。因此，针对SLC7A5的靶向药物研发可能为KRAS突变型CRC的治疗提供新的策略和方法。

结论与展望

综上所述，Sansom等的研究揭示了SLC7A5在KRAS突变型CRC中的关键作用。SLC7A5通过维持细胞内氨基酸水平并促进蛋白质合成来支持KRAS突变型CRC细胞的增殖。此外，SLC7A5还与mTORC1调节因子协同作用共同促进肿瘤细胞的生长。因此，SLC7A5可以作为治疗KRAS突变型CRC的潜在靶点。

未来的研究将进一步探索SLC7A5在KRAS突变型CRC中的具体作用机制，并开发针对SLC7A5的靶向药物。同时，结合其他治疗方法（如免疫疗法、化疗等），可以进一步提高KRAS突变型CRC的治疗效果。通过深入研究KRAS突变型CRC的代谢重编程和信号传导通路异常，我们有望为这类难治性肿瘤的治疗提供新的思路和方法。