文献解析|细胞衰老调控间充质干细胞免疫调节能力的新机制

引言

间充质干细胞（MSCs）作为一种具有强大免疫调节能力的成体干细胞，在自身免疫性疾病的辅助治疗中展现出巨大的潜力。然而，MSCs的生产制备过程中复杂的工序导致其免疫调节效力易受多种操作因素影响，难以保持稳定统一，为其在自身免疫性疾病临床治疗的普及与规范化应用造成了困难。近期，中国医学科学院血液病医院张磊、韦俊和天津医科大学眼科医院张晓敏合作团队在Nature Communications上发表了一项题为“Multi-omics analysis of human mesenchymal stem cells shows cell aging that alters immunomodulatory activity through the downregulation of PD-L1”的研究，揭示了细胞衰老导致MSCs免疫抑制能力下降的重要机制，为临床应用中MSC产品的制备和选择提供了理论指导。本文将详细解析这一研究的内容及其重要意义。

一、研究背景

MSCs具有自我更新和多向分化的潜能，能够调节免疫反应，抑制T细胞的增殖和活性，从而在治疗自身免疫性疾病中发挥作用。然而，MSCs的免疫调节能力受到多种因素的影响，其中细胞衰老是一个重要的因素。细胞衰老是指细胞内部积累损伤后出现的不可逆性细胞周期停滞，这种衰老会导致MSCs的免疫抑制能力下降。

在MSCs的制备过程中，组织供者的年龄差异及不同的培养代次等因素会导致不同批次的MSCs存在细胞衰老程度上的差异，进而影响其免疫调节能力。因此，解析细胞衰老调控MSCs免疫调节功能的机制对于优化MSCs的制备及其临床治疗效果具有重要指导意义。

二、研究方法

本研究首先对成年人及围产期组织来源的MSCs进行了单细胞转录组分析，以揭示MSCs内部不同细胞亚群的衰老程度及其机制。研究团队发现，体外扩增的MSCs内部存在细胞衰老程度不同的细胞亚群，DNA损伤与错误折叠蛋白质的累积是造成其衰老的两个主要机制。

进一步地，研究团队通过比较年轻供者来源的MSCs和高年龄供者来源的MSCs，发现高年龄供者来源的MSCs衰老程度更高，表现为细胞增殖与免疫抑制能力下降。为了探究这种免疫抑制能力下降的机制，研究团队进一步分析了PD-L1的表达情况。

PD-L1是T细胞程序性死亡受体-配体基因，在正常情况下，PD-L1与PD-1的结合可以传导抑制性的信号，降低淋巴结中CD8+ T细胞的增生，从而维持免疫系统的平衡。然而，在衰老过程中，PD-L1的表达可能会发生改变，导致免疫系统的失衡。

三、研究结果

研究结果显示，PD-L1的表达下调是导致衰老MSCs免疫抑制能力下降的重要分子机制。与年轻供者来源的MSCs相比，高年龄供者来源的MSCs中PD-L1的表达水平显著降低，这导致其免疫抑制能力下降。

为了进一步验证这一机制，研究团队进行了单细胞转录组与蛋白组学数据的联合分析，发现转录因子GATA2的表达可能对MSCs年轻状态的维持具有重要作用。对ChIP-seq数据的分析提示，GATA2的转录因子结合位点富集于PD-L1基因的启动子区。

随后的功能实验证实，衰老MSCs中GATA2的表达降低下调了PD-L1的表达水平，导致衰老MSCs对T细胞的免疫抑制能力下降。这说明GATA2在调控MSCs的衰老过程中起重要作用，通过维持PD-L1的表达水平来保持MSCs的免疫抑制能力。

四、研究意义

本研究揭示了细胞衰老导致MSCs免疫抑制能力下降的重要机制，为临床应用中MSC产品的制备和选择提供了理论指导。具体而言，研究具有以下重要意义：

1. 优化MSCs制备：通过了解细胞衰老对MSCs免疫调节功能的影响，可以优化MSCs的制备过程，减少因细胞衰老导致的免疫抑制能力下降，提高MSCs的治疗效果。

2. 选择合适供者：研究提示围产期来源的、高表达PD-L1分子的年轻MSCs在治疗T细胞过度激活导致的自身免疫性疾病中具有潜在优势。因此，在临床应用中，可以选择年轻供者来源的MSCs，以提高治疗效果。

3. 开发新药靶点：GATA2作为调控MSCs衰老的关键转录因子，其表达水平的变化可能影响PD-L1的表达，进而影响MSCs的免疫抑制能力。因此，GATA2和PD-L1可以作为开发新药的重要靶点，通过调节它们的表达来改善MSCs的治疗效果。

五、未来研究方向

尽管本研究揭示了细胞衰老导致MSCs免疫抑制能力下降的重要机制，但仍有一些问题有待进一步探讨：

1. 细胞衰老的分子机制：本研究发现DNA损伤与错误折叠蛋白质的累积是造成MSCs衰老的两个主要机制，但具体分子机制仍需深入研究。未来可以通过高通量测序、蛋白质组学等技术手段，进一步揭示细胞衰老的分子机制。

2. GATA2的调控机制：本研究发现GATA2在调控MSCs衰老过程中起重要作用，但其具体的调控机制仍需进一步探讨。未来可以通过基因敲除、基因过表达等技术手段，深入研究GATA2的调控机制。

3. 临床应用研究：本研究为临床应用中MSC产品的制备和选择提供了理论指导，但仍需要进一步的临床研究来验证其有效性。未来可以通过开展大规模的临床试验，评估不同来源、不同衰老程度的MSCs在治疗自身免疫性疾病中的效果。

六、结论

本研究揭示了细胞衰老导致MSCs免疫抑制能力下降的重要机制，为临床应用中MSC产品的制备和选择提供了理论指导。通过深入研究细胞衰老的分子机制、GATA2的调控机制以及临床应用效果，可以进一步优化MSCs的制备过程，提高其治疗效果，为自身免疫性疾病的治疗提供新的思路和方法。

未来，随着研究的深入和技术的不断进步，我们有望开发出更加精准、有效的针对MSCs的免疫治疗方法，为人类健康事业作出更大的贡献。同时，本研究也为抗衰老研究提供了新的思路，通过调节细胞衰老过程，可以延缓人体衰老，提高生活质量。