文献解析|68Ga-FAPI PET/CT指导下的靶向TGFβ联合免疫治疗新方案在转移性结直肠癌中的应用

引言

肿瘤转移是癌症患者死亡的主要原因，而结直肠癌作为我国第二高发的恶性肿瘤，其转移率高达30%-40%，导致患者的临床预后较差。因此，研发更有效治疗转移性结直肠癌的新方案显得尤为迫切。免疫治疗作为新时代的肿瘤治疗手段，虽然在多种肿瘤中展现了显著的疗效，但实体瘤对免疫治疗的响应率仍然较低。为了提高免疫治疗的疗效，研究团队开始探索通过改善肿瘤微环境来增强免疫应答。其中，通过癌症相关成纤维细胞（CAFs）的转化生长因子受体（TGF-βR）抑制剂与免疫治疗联合应用，在多项临床前实验中显示出良好的疗效。然而，该联合方案在临床试验中的效果并不理想，主要是因为全程TGF-βR抑制剂联合免疫检查点阻断剂治疗的毒副作用限制了患者的药物剂量。因此，如何无创准确地预测和监测肿瘤对联合治疗的反应，进一步制定精准的TGF-β抑制剂联合免疫治疗的用药策略，成为提升转移性肿瘤患者治疗疗效的关键。

研究背景

1. 结直肠癌的转移与治疗挑战

结直肠癌的转移是导致患者预后不良的主要原因。转移灶的形成涉及复杂的分子机制，包括肿瘤细胞的迁移、侵袭以及与新器官微环境的相互作用。由于转移灶的异质性和难治性，传统的治疗手段往往难以取得理想的疗效。因此，研发新的治疗方案，特别是针对转移性结直肠癌的精准治疗方案，具有重要的临床意义。

2. 免疫治疗的兴起与挑战

免疫治疗通过激活机体的免疫系统来识别和杀伤肿瘤细胞，为肿瘤治疗开辟了新的方向。然而，实体瘤对免疫治疗的响应率较低，特别是在转移性肿瘤中。这可能与肿瘤微环境的免疫抑制状态、肿瘤细胞的免疫逃逸机制以及免疫治疗药物的剂量限制等因素有关。因此，如何通过改善肿瘤微环境来提高免疫治疗的疗效，成为当前研究的热点。

3. TGF-βR抑制剂与免疫治疗的联合应用

TGF-β是一种多功能生长因子，通过调节细胞增殖、分化、迁移和凋亡等过程，在肿瘤的发生和发展中起重要作用。CAFs作为肿瘤微环境的重要组成部分，通过分泌多种生长因子和细胞因子，促进肿瘤的生长和转移。其中，CAFs表达的TGF-β在肿瘤微环境中具有关键作用。因此，通过抑制CAFs的TGF-βR来改善肿瘤微环境，进而增强免疫治疗的效果，成为一种有潜力的治疗方案。然而，该方案在临床试验中的效果并不理想，主要是因为毒副作用限制了药物的剂量。

研究方法

为了解决上述问题，复旦大学附属肿瘤医院的唐爽/宋少莉团队开展了一项研究，利用68Ga-FAPI PET/CT成像技术来指导靶向TGF-β联合免疫治疗新方案的应用。该研究的具体方法如下：

1. 患者招募与分组：研究共招募了131名转移性结直肠癌患者进行68Ga-FAPI PET/CT和18F-FDG PET/CT扫描。患者分为肝脏转移组和腹膜转移组，分别进行后续的TGF-βR抑制剂联合免疫治疗。
2. 68Ga-FAPI PET/CT成像：利用检测成纤维细胞活化蛋白的放射性分子探针68Ga-FAPI进行正电子发射断层扫描/计算机断层扫描（PET/CT）成像。通过分析肿瘤对68Ga-FAPI的摄取情况，评估肿瘤微环境中的CAFs活性。
3. TGF-βR抑制剂联合免疫治疗：在68Ga-FAPI PET/CT成像的指导下，对高摄取68Ga-FAPI的肿瘤进行TGF-βR抑制剂（如KN046，CTLA4与PD-L1双抗）联合免疫治疗。通过监测肿瘤对治疗的响应，评估该方案的疗效和毒副作用。
4. 小鼠模型验证：建立腹膜或肝脏转移性结直肠癌小鼠队列，进一步研究68Ga-FAPI PET/CT成像在监测转移性结直肠癌对TGF-βR抑制剂联合免疫治疗响应的准确度和价值。

研究结果

1. 68Ga-FAPI PET/CT在检测结直肠癌转移灶中的价值

研究结果显示，无论是肝脏转移还是腹膜转移的结直肠癌患者，68Ga-FAPI PET/CT的肿瘤信号均显著高于18F-FDG PET/CT。这表明68Ga-FAPI PET/CT在检测结直肠癌转移灶方面具有更高的灵敏度。此外，研究还发现肿瘤68Ga-FAPI PET/CT摄取SUVmax与肿瘤免疫细胞浸润呈显著负相关，提示CAFs活性与肿瘤免疫微环境之间存在密切关系。

2. 68Ga-FAPI PET/CT在筛选免疫治疗潜在受益者中的应用

在13例接受68Ga-FAPI PET/CT扫描和免疫治疗的转移性结直肠癌患者中，11例68Ga-FAPI PET/CT SUVmax高的患者中有10例免疫治疗疗效不佳疾病进展，而2名68Ga-FAPI PET/CT SUVmax低的患者接受免疫治疗后均预后改善疾病无进展。这表明68Ga-FAPI PET/CT可用于筛选转移性结直肠癌患者中免疫治疗的潜在受益者，从而避免不必要的免疫治疗及其毒副作用。

3. 68Ga-FAPI PET/CT在监测TGF-βR抑制剂联合免疫治疗响应中的应用

团队建立了腹膜或肝脏转移性结直肠癌小鼠队列，进一步研究68Ga-FAPI PET/CT成像在监测转移性结直肠癌对TGF-βR抑制剂联合免疫治疗响应的准确度和价值。结果发现，TGF-βR抑制剂可有效增强结直肠癌肝转移和腹膜转移小鼠的抗肿瘤免疫，增加肿瘤对免疫治疗的应答。而68Ga-FAPI PET/CT可以通过监测TGF-βR抑制剂引起的肿瘤相关成纤维细胞的动态变化，准确评估和预测转移性结直肠癌小鼠对TGF-βR抑制剂联合免疫治疗的响应。

4. 优化方案的制定与实施

作者进一步探索在68Ga-FAPI PET/CT分子影像助力下，如何制定既保障TGF-βR抑制剂联合免疫治疗的抗肿瘤效果又能降低两药联合治疗的毒副作用的优化方案。研究发现免疫治疗前短期TGF-βR抑制剂降低肿瘤相关成纤维细胞，足以改善肿瘤免疫微环境并显著提升肿瘤免疫治疗响应。而68Ga-FAPI PET/CT成像可活体、动态、准确监测短期TGF-βR抑制剂对肿瘤相关成纤维细胞的影响，优化TGF-βR抑制剂与免疫治疗的联合用药方案，指导精准序贯治疗策略。进而提出一种68Ga-FAPI PET/CT监测下的短期TGF-βR抑制剂后序贯给予免疫治疗药物治疗转移性结直肠癌的新方案。

研究意义

1. 提高了免疫治疗的疗效与安全性

该研究通过68Ga-FAPI PET/CT成像技术，实现了对转移性结直肠癌患者肿瘤免疫微环境的活体反映和动态监测。通过精准筛选免疫治疗的潜在受益者，避免了不必要的免疫治疗及其毒副作用，提高了免疫治疗的疗效与安全性。

2. 推动了靶向抑制肿瘤相关成纤维细胞联合免疫治疗的临床应用

该研究通过68Ga-FAPI PET/CT成像技术，实现了对TGF-βR抑制剂联合免疫治疗疗效的精准评估和预测。通过优化用药方案，降低了毒副作用，推动了靶向抑制肿瘤相关成纤维细胞联合免疫治疗的临床应用。

3. 为转移性结直肠癌的精准治疗提供了新的思路和方法

该研究通过68Ga-FAPI PET/CT成像技术和TGF-βR抑制剂联合免疫治疗的联合应用，为转移性结直肠癌的精准治疗提供了新的思路和方法。该方案不仅提高了疗效，还降低了毒副作用，为转移性结直肠癌患者的治疗带来了新的希望。

讨论

1. 68Ga-FAPI PET/CT成像技术的优势与局限

68Ga-FAPI PET/CT成像技术作为一种新型的分子影像技术，在肿瘤诊断和治疗中展现出了巨大的潜力。其优势在于能够活体反映肿瘤微环境中的CAFs活性，为精准治疗提供了有力的工具。然而，该技术也存在一定的局限性，如成像分辨率、辐射剂量以及示踪剂的稳定性等。因此，在未来的研究中，需要进一步优化成像技术和示踪剂，提高成像质量和安全性。

2. TGF-βR抑制剂联合免疫治疗的挑战与前景

TGF-βR抑制剂联合免疫治疗作为一种新型的治疗方案，在多种肿瘤中展现出了显著的疗效。然而，该方案也面临着一些挑战，如毒副作用、药物耐药性以及治疗方案的个性化等。因此，在未来的研究中，需要进一步优化治疗方案，降低毒副作用，提高疗效。同时，还需要开展更多的临床研究，验证该方案在不同类型肿瘤中的疗效和安全性。

3. 精准医疗在肿瘤治疗中的应用与展望

精准医疗作为一种新型的医疗模式，正在逐渐改变肿瘤治疗的面貌。通过分子影像技术、基因测序技术以及生物信息学等手段，可以实现对肿瘤患者的精准诊断和个性化治疗。然而，精准医疗的发展仍然面临着一些挑战，如技术成本、数据隐私以及伦理道德等。因此，在未来的研究中，需要进一步加强跨学科合作，推动精准医疗技术的研发和应用。同时，还需要加强政策引导和支持，促进精准医疗的普及和发展。

结论

综上所述，复旦大学附属肿瘤医院的唐爽/宋少莉团队通过68Ga-FAPI PET/CT成像技术和TGF-βR抑制剂联合免疫治疗的联合应用，为转移性结直肠癌的精准治疗提供了新的思路和方法。该研究不仅提高了免疫治疗的疗效与安全性，还推动了靶向抑制肿瘤相关成纤维细胞联合免疫治疗的临床应用。然而，未来的研究仍需要进一步优化成像技术和治疗方案，降低毒副作用，提高疗效。同时，还需要加强跨学科合作和政策引导，推动精准医疗技术的研发和应用，为肿瘤患者提供更加精准和有效的治疗方案。