文献解析|aFGF调节星形胶质细胞外泌体治疗阿尔茨海默病的新机制

引言

阿尔茨海默病（Alzheimer's Disease, AD）是一种慢性、进行性发展的神经系统退行性疾病，主要影响老年人的认知功能，给患者的家庭和社会带来了沉重的负担。尽管医学界对AD的研究已经持续多年，但目前仍缺乏有效的治疗手段能够逆转其病理进程。因此，寻找新的治疗方法和策略显得尤为重要。近日，暨南大学生物医药研究院的黄亚东教授和张齐好教授团队在《Theranostics》杂志上发表了一项题为“Extracellular vesicles derived from astrocyte-treated with haFGF14-154 attenuate Alzheimer phenotype in AD mice”的研究论文，揭示了酸性成纤维细胞生长因子（Acidic fibroblast growth factor, aFGF）通过调节星形胶质细胞外泌体（Extracellular vesicles, EVs）中的关键分子，为阿尔茨海默病的治疗提供了新的思路。

研究背景

AD的病理特征主要包括β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积形成的老年斑、神经纤维缠结以及神经元丢失等。这些病理变化导致大脑皮层和海马区的神经元功能受损，进而引发记忆障碍、认知功能下降等症状。近年来，越来越多的研究开始关注细胞外囊泡（EVs）在神经系统疾病中的作用。EVs作为细胞间通讯的重要介质，能够携带多种生物活性分子，如蛋白质、脂质和核酸等，参与调控细胞的稳态和功能。因此，EVs在疾病的发生、发展以及治疗中具有巨大的潜力。

研究目的

本研究旨在探讨aFGF如何通过调节星形胶质细胞EVs中的关键分子，影响AD的病理进程，并评估其作为潜在治疗手段的可行性。

研究方法

1. 细胞培养与处理：研究团队首先建立了永生化的人主动脉瓣间质细胞（im-hVICs）模型，用于模拟主动脉瓣钙化的病理过程。同时，他们还培养了星形胶质细胞，并用aFGF进行处理，以观察其对EVs的影响。

2. EVs的分离与鉴定：通过差速离心法等方法，从处理后的星形胶质细胞培养基中分离出EVs，并进行表征和鉴定。

3. 动物实验：利用小鼠建立AD模型，通过尾静脉注射或鼻腔滴注等方式给予EVs，观察其对AD病理进程的影响。

4. 分子生物学实验：采用RNA测序、Western Blotting、免疫荧光等技术，检测EVs中关键分子的表达水平，以及其对神经元功能和Aβ沉积的影响。

研究结果

1. aFGF抑制星形胶质细胞EVs中关键分子的表达：研究发现，aFGF处理后的星形胶质细胞分泌的EVs中，关键调节分子miR-206-3p的表达水平显著降低。这一变化进一步影响了EVs对下游神经元的影响。

2. 上调脑源性神经营养因子和突触相关蛋白的表达：通过分子生物学实验，研究团队发现，给予aFGF处理后的星形胶质细胞EVs能够显著上调脑源性神经营养因子（BDNF）和突触相关蛋白的表达水平。这些蛋白在神经元的生长、发育和修复过程中发挥着重要作用。

3. 减少Aβ沉积并促进神经元修复：在AD小鼠模型中，给予aFGF处理后的星形胶质细胞EVs能够显著减少脑内Aβ的沉积，同时促进神经元的修复和再生。这一结果通过免疫荧光和组织病理学实验得到了验证。

4. 改善学习记忆能力：行为学实验表明，给予aFGF处理后的星形胶质细胞EVs能够显著改善AD小鼠的学习记忆能力。这一结果进一步证实了aFGF在AD治疗中的潜在价值。

5. miR-206-3p可能成为AD早期诊断的候选生物标记物：研究团队还进一步检测了临床AD患者血浆中miR-206-3p的表达水平。结果发现，AD患者血浆中miR-206-3p的水平显著高于年龄匹配的正常受试者。同时，相比于帕金森病和精神分裂症患者，AD患者血浆中miR-206-3p的表达更具有特异性。因此，miR-206-3p有望成为AD早期诊断的候选生物标记物。

研究意义

1. 为AD治疗提供新思路：本研究揭示了aFGF通过调节星形胶质细胞EVs中的关键分子，影响AD病理进程的新机制。这一发现为AD的治疗提供了新的思路和方法。

2. 推动EVs在神经系统疾病治疗中的应用：本研究进一步证实了EVs在神经系统疾病治疗中的潜力。通过调节EVs中的关键分子，可以实现对神经元功能的调控和修复，为神经系统疾病的治疗提供新的策略。

3. 促进神经退行性疾病的研究：本研究不仅为AD的治疗提供了新的思路，还为其他神经退行性疾病的研究提供了参考和借鉴。通过深入研究EVs在神经系统疾病中的作用机制，有望为更多神经系统疾病的治疗提供新的突破点。

展望

尽管本研究取得了令人瞩目的成果，但仍存在一些问题和挑战需要解决。例如，aFGF调节星形胶质细胞EVs的具体分子机制仍需进一步阐明；EVs在体内的稳定性和靶向性仍需优化；以及aFGF治疗AD的安全性和有效性还需在更大规模的临床试验中进行验证等。未来，研究团队将继续深入探索aFGF和EVs在AD治疗中的作用机制，并努力推动相关研究成果的临床转化和应用。

结论

本研究揭示了aFGF通过调节星形胶质细胞EVs中的关键分子，影响AD病理进程的新机制。通过给予aFGF处理后的星形胶质细胞EVs，能够显著上调BDNF和突触相关蛋白的表达水平，减少Aβ沉积并促进神经元修复，从而显著改善AD小鼠的学习记忆能力。这一发现为AD的治疗提供了新的思路和方法，有望为更多神经系统疾病的治疗提供新的突破点。同时，本研究也进一步证实了EVs在神经系统疾病治疗中的潜力和价值，为未来的研究提供了更多的可能性和方向。

随着对aFGF和EVs在AD治疗中作用机制的深入研究，我们期待未来能够开发出更加有效、安全的治疗手段，为AD患者带来福音。同时，我们也期待更多的科研团队能够加入到这一领域的研究中来，共同推动神经退行性疾病的治疗和研究取得更大的进展和突破。