文献解析|TNF信号通路中的细胞死亡调控检查点

TNF signaling pathway

肿瘤坏死因子（TNF）在哺乳动物体内炎症反应中扮演着举足轻重的角色。它不仅能够直接诱导炎症基因的表达，还能通过触发细胞死亡这一间接途径来推动炎症进程。这种双重作用机制使得TNF成为连接免疫反应与细胞命运调控的关键因子。

TNF在感染期间所驱动的细胞死亡介导的炎症反应具有双重性质。一方面，这种反应是有益的，因为它为生物体提供了关键的细胞外在信号，有助于建立并优化免疫反应，从而更有效地对抗病原体。另一方面，当TNF引起不受控制的细胞死亡时，其后果则变得极为有害，甚至被认为是多种人类自身免疫性疾病的潜在诱因。

值得注意的是，死亡并非是对TNF感应的必然结果。生物体内存在着一系列复杂的分子机制，这些机制可以视为“分子刹车”或“细胞死亡检查点”，它们能够主动抑制TNF的细胞毒性作用，从而保护生物体免受其潜在的有害影响。这些检查点通过精细的调控机制，确保TNF在发挥其免疫促进作用的同时，不会引发过度的细胞死亡和炎症反应。

从更深层次上看，这些细胞死亡检查点构成了预防炎症性疾病的重要保障。它们通过维持TNF介导的炎症反应与细胞死亡之间的微妙平衡，确保生物体能够在面对外界挑战时，既能够迅速而有效地启动免疫反应，又能够避免过度反应所带来的损害。这种平衡的实现，离不开这些分子刹车或检查点的精确调控和协同作用。

肿瘤坏死因子(TNF)受体1 (TNFR1)的激活与细胞反应

在大多数小鼠和人类细胞类型，包括巨噬细胞和成纤维细胞中，TNFR1对TNF的感知并不会触发细胞死亡，而是启动基因激活过程。TNF与TNFR1结合后，几秒钟内在质膜上形成TNFR1复合体I。这一复合体作为激酶募集和激活的平台，促进核因子κB (NF-κB)和丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路的激活，从而诱导促炎介质和促存活蛋白的产生。随后，复合体I的稳定性被破坏，与受体分离，并在细胞质中形成含有CASP8的TNFR1复合物II。

复合体II的细胞毒性潜能受到多种称为细胞死亡检查点的分子机制的控制。其中，溶酶体通过非常规的选择性自噬途径降解复合体II，是控制其细胞毒性的重要机制之一。

TNF诱导的细胞死亡机制

TNF在小鼠和人类中的细胞毒性需要其中一个或多个细胞死亡检查点失活。例如，当NF-κB检查点失活时，细胞FLICE样抑制蛋白（cFLIP）水平迅速降低，导致复合物II中胱天蛋白酶-8（CASP8）的致命激活，形成细胞毒性复合物IIa，诱导受体相互作用丝氨酸/苏氨酸激酶1（RIPK1）非依赖性凋亡。同样，干扰非常规自噬检查点会导致复合物IIa在细胞质内积累，克服cFLIP的抑制，导致casp8介导的RIPK1激酶不依赖的细胞凋亡。

此外，IKK或非受体酪氨酸激酶检查点的抑制会导致RIPK1酶活性的激活，复合物IIb的形成，以及RIPK1依赖性细胞凋亡的诱导。复合体IIb使活性CASP8能够克服cFLIP的抑制。最后，阻止复合物II中CASP8对RIPK1的切割导致激酶活性RIPK1的胞质积累，促进坏死体组装和混合谱系激酶结构域样(MLKL)依赖的坏死诱导。

细胞死亡检查点的分类与功能

越来越清楚的是，多种TNF驱动的（无菌）炎症病理是由过度细胞死亡诱导引起的不受控制的炎症引起的。根据它们的行为方式，可以将细胞死亡检查点分为两类：

1. 第一类细胞死亡检查点（如NF-κB、IKK和非受体酪氨酸激酶检查点）包含直接限制CASP8激活和阻止细胞毒性复合物II致死信号扩增所必需的机制。

2. 第二类细胞死亡检查点（如非常规自噬和CASP8检查点）包括消除复合体II（或由此产生的复合体）的机制，而不考虑第一类的作用。

未解决的问题与治疗前景

这种保护系统的识别提出了几个问题，例如，当所有其他的“制动器”都还在的时候，一个检查点的缺陷如何足以触发细胞死亡？此外，也有报道称RIPK1在这些复合物中被m1泛素化，因此也可能作为溶酶体通过非常规自噬检查点降解的识别信号。

由于m1-泛素链涉及过多的炎症信号通路，因此可以推测，非常规的自噬检查点可以额外解毒形成其他具有细胞毒性潜能的先天免疫受体下游的细胞毒性复合物，如ZBP1或炎性小体。

在肿瘤坏死因子通路中发现新的细胞死亡检查点（成分），拓宽了可能受益于抗肿瘤坏死因子治疗的病理患者的范围。事实上，由于对这些细胞死亡检查点的分子理解，编码RELA、RIPK1、TBK1、OTULIN或LUBAC基因突变的患者现在可以成功地用TNF阻断剂治疗。这个列表将来可能会扩展到非传统自噬检查点的ATG组分或JAK1和SRC突变的患者，但这仍有待研究。

此外，细胞死亡抑制剂的开发和使用也可能成为治疗所描述的炎症或免疫缺陷相关疾病的未来替代方案，特别是对于无反应患者或对抗TNF治疗表现出不良反应的患者。