文献解析|锰基LNP-mRNA疫苗：增强mRNA表达与免疫原性，有效应对新冠突变株

引言

自COVID-19疫情爆发以来，全球科研工作者迅速投入疫苗研发工作，其中mRNA疫苗以其高效、快速的生产方式和显著的免疫原性脱颖而出，成为抗击新冠疫情的重要武器。然而，随着SARS-CoV-2病毒的持续变异，尤其是Omicron等具有高度免疫逃逸能力变异株的出现，现有mRNA疫苗的有效性面临严峻挑战。在此背景下，开发针对新型新冠突变株、具有更高免疫原性和安全性的mRNA疫苗显得尤为重要。近期，四川大学华西医院生物治疗国家重点实验室宋相容团队在Science子刊Science Advances上发表的研究论文，题为“Manganese-coordinated mRNA vaccines with enhanced mRNA expression and immunogenicity induce robust immune responses against SARS-CoV-2 variants”，为这一难题提供了新的解决方案。本研究通过引入锰（Mn）作为佐剂，构建了一种新型mRNA递送系统——IC8/Mn-LNP，有效提高了mRNA疫苗的表达水平和免疫原性，为开发更有效的新冠疫苗奠定了坚实基础。

研究背景与现状

1. mRNA疫苗的优势与挑战

mRNA疫苗通过向人体传递编码特定抗原蛋白的mRNA分子，诱导人体细胞产生抗原蛋白，进而激发免疫反应。相较于传统疫苗，mRNA疫苗具有生产速度快、成本低、安全性高等优势。然而，随着病毒的变异，尤其是免疫逃逸能力的增强，现有mRNA疫苗的有效性受到威胁。因此，开发针对新型突变株的mRNA疫苗成为当前研究的重点。

2. 佐剂在疫苗中的作用

佐剂是添加到疫苗中以增强免疫反应的物质。在mRNA疫苗中，佐剂可以促进抗原呈递细胞（APCs）的成熟和激活，提高疫苗的免疫原性。目前，已有多种佐剂被应用于mRNA疫苗，包括Toll样受体（TLRs）激动剂和干扰素基因刺激因子（STING）激动剂等。然而，TLR激动剂可能引发严重的细胞因子风暴，限制了其临床应用。STING激动剂则相对温和，但仍需进一步优化以提高其效果。

研究方法与创新点

1. 研究方法

宋相容团队在本研究中，以新型可电离脂质（IC8）为基础，引入了STING的激动剂——锰（2价Mn离子），构建了具有高免疫原性的新型mRNA递送系统——IC8/Mn-LNP。该系统不仅能够有效保护mRNA免于被快速降解，还能促进其被细胞摄取并释放，从而提高mRNA在体内的表达水平。

研究团队首先通过一系列化学反应合成了IC8/Mn-LNP，并验证了其稳定性和安全性。随后，他们使用该递送系统装载了编码SARS-CoV-2突变株全长刺突蛋白（S蛋白）的mRNA，评估了其对SARS-CoV-2突变株的免疫原性和防护机制。

2. 创新点

本研究的主要创新点在于：

• 新型递送系统的构建：首次将锰引入mRNA递送系统，通过激活STING通路促进抗原呈递细胞的成熟，同时提高mRNA的表达水平。
• 针对新冠突变株的疫苗开发：使用IC8/Mn-LNP递送了新冠突变株Delta和Omicron的全长刺突蛋白的mRNA序列，验证了其对这两种突变株的免疫原性和防护效果。
• 安全性与有效性的双重保障：研究表明，IC8/Mn-LNP具有良好的安全性，且能够诱导出强效、持久的IgG抗体，对新冠假病毒病毒具有较强的中和能力和Th1细胞偏向性免疫应答。

研究结果与分析

1. 锰对mRNA表达和抗原呈递细胞的影响

研究表明，锰不仅能够通过激活STING通路促进抗原呈递细胞的成熟，还能通过促进溶酶体逃逸来提高mRNA的表达水平。这一发现为锰作为mRNA疫苗佐剂的应用提供了重要依据。

2. IC8/Mn-LNP对SARS-CoV-2突变株的免疫原性

研究团队使用IC8/Mn-LNP递送了编码SARS-CoV-2突变株Delta和Omicron全长刺突蛋白的mRNA序列，并评估了其免疫原性。结果显示，这两种mRNA疫苗均能诱导出针对Delta或Omicron的大量特异性IgG反应，且表现出较强的对新冠假病毒病毒的中和能力。此外，研究还发现IC8/Mn-LNP能够诱导Th1细胞偏向性免疫应答，这对于清除病毒感染具有重要意义。

3. 安全性评估

研究团队对IC8/Mn-LNP的安全性进行了评估。结果显示，该系统在最佳剂量下（Mn:mRNA=1:1）具有良好的安全性，未观察到明显的副作用。这一结果为IC8/Mn-LNP在临床应用中的安全性提供了有力支持。

讨论与展望

1. 锰作为佐剂的优势

相较于其他佐剂，锰具有显著的优势。首先，锰是许多生理过程中必不可少的元素，因此其安全性相对较高。其次，锰能够通过直接激活cGAS来刺激STING通路，从而增强免疫反应。最后，锰还能够促进溶酶体逃逸，提高mRNA的表达水平。这些优势使得锰成为mRNA疫苗佐剂的理想选择。

2. IC8/Mn-LNP的临床应用前景

本研究表明，IC8/Mn-LNP在开发针对新型新冠突变株的mRNA疫苗方面具有很大潜力。该系统不仅具有较强的免疫原性和良好的安全性，还能够诱导出强效、持久的IgG抗体。因此，IC8/Mn-LNP有望成为未来新冠疫苗的重要候选之一。

3. 未来研究方向

尽管本研究取得了显著成果，但仍有许多问题需要进一步探讨。例如，锰的作用机制仍需深入研究，以更全面地理解其如何增强免疫反应。此外，IC8/Mn-LNP在不同人群中的安全性和有效性也需进一步验证。未来研究可在此基础上，进一步优化递送系统，提高疫苗的免疫原性和安全性，为抗击新冠疫情提供更加有效的武器。

结论

本研究通过引入锰作为佐剂，构建了一种新型mRNA递送系统——IC8/Mn-LNP，有效提高了mRNA疫苗的表达水平和免疫原性。该系统针对SARS-CoV-2突变株Delta和Omicron具有良好的免疫原性和安全性，为开发更有效的新冠疫苗提供了重要思路。未来研究可在此基础上进一步优化递送系统，提高疫苗的免疫效果和安全性，为抗击新冠疫情贡献更多力量。