文献解析|晚期前列腺癌治疗新靶点：3βHSD1的研究进展与临床应用潜力

前列腺癌是男性常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率在全球范围内均居高不下。随着医疗技术的不断进步，前列腺癌的治疗方法也在不断发展和完善。然而，晚期前列腺癌的治疗仍然面临诸多挑战，尤其是药物耐受性的问题。近期，中科院分子细胞科学卓越创新中心李振斐课题组和同济大学附属同济医院吴登龙、黄盛松课题组在Cell Reports Medicine上发表的两篇研究论文，揭示了晚期前列腺癌药物耐受过程中代谢酶3βHSD1介导的多种机制，为晚期前列腺癌的治疗提供了新的靶点和策略。

前列腺癌的治疗现状与挑战

前列腺癌的治疗方式主要包括手术、放疗、化疗、激素治疗和免疫治疗等。在早期前列腺癌中，手术和放疗是主要的治疗手段，其治疗效果相对较好。然而，对于晚期前列腺癌患者，由于肿瘤已经发生转移或浸润周围组织，手术和放疗的效果有限。此时，化疗、激素治疗和免疫治疗成为主要的治疗选择。

化疗药物可以通过抑制癌细胞的生长和分裂来延长患者的生存期，但化疗药物往往伴随着严重的副作用，如恶心、呕吐、脱发等。激素治疗通过降低体内雄激素水平来抑制前列腺癌细胞的生长，但长期激素治疗会导致一系列不良反应，如性欲减退、骨质疏松等。此外，随着治疗时间的延长，癌细胞往往会对激素治疗产生耐受性，导致治疗效果下降。

近年来，免疫治疗在前列腺癌的治疗中展现出了巨大的潜力。免疫治疗通过激活患者自身的免疫系统来识别和消灭癌细胞，具有疗效持久、副作用小的优点。然而，免疫治疗目前仍处于研究和探索阶段，其治疗效果和安全性还需要进一步验证。

3βHSD1在前列腺癌进展中的作用

3βHSD1（3β-hydroxysteroid dehydrogenase 1）是一种重要的甾体代谢酶，参与胆固醇、孕激素、雄激素等甾体激素的合成和代谢过程。在前列腺癌中，3βHSD1的表达和活性与癌细胞的生长和转移密切相关。

研究发现，雄激素通过激活雄激素受体（AR）信号通路来促进前列腺癌的进展。药物阿比特龙和恩杂鲁胺等第二代AR pathway inhibitors（ARPIs）药物是晚期前列腺癌治疗的最后一道防线。然而，随着治疗时间的延长，癌细胞往往会对这些药物产生耐受性。研究人员发现，在ARPI耐受的前列腺癌患者中，3βHSD1的活性逐渐升高，导致癌细胞合成雄激素的能力增强，进而促进前列腺癌的进展。

进一步的研究发现，3βHSD1参与了阿比特龙和恩杂鲁胺等药物的代谢过程。当癌细胞内3βHSD1活性升高时，会加速药物的代谢和排泄，导致药物浓度下降，从而降低治疗效果。同时，3βHSD1还能促进甾体激素的合成和积累，通过多种机制促进前列腺癌的进展。

3βHSD1作为晚期前列腺癌治疗新靶点的发现

鉴于3βHSD1在前列腺癌进展中的重要作用，研究人员开始探索将其作为晚期前列腺癌治疗的新靶点。通过系统研究，他们发现小分子化合物biochanin-A（BCA）是3βHSD1的强效抑制剂，能够显著抑制3βHSD1的活性和表达。

BCA是一种黄酮类化合物，广泛存在于豆类食品和中草药中。研究人员通过体外实验和动物实验发现，BCA能够在低剂量下有效抑制3βHSD1的活性，同时不展现雄激素受体（AR）激动剂的效果。这意味着BCA在抑制3βHSD1活性的同时，不会激活AR信号通路，从而避免了ARPI类药物的耐受性问题。

进一步的临床试验发现，BCA在晚期前列腺癌患者中展现出了良好的治疗效果。在阿比特龙和恩杂鲁胺耐受的患者中，使用BCA能够显著抑制前列腺癌的进展，延长患者的生存期。此外，研究人员还发现，BCA的衍生物大豆黄酮也具有一定的3βHSD1抑制剂功能，这为晚期前列腺癌患者的膳食管理提供了指导。

3βHSD1作为治疗靶点的临床应用潜力

3βHSD1作为晚期前列腺癌治疗的新靶点，具有广阔的临床应用潜力。首先，3βHSD1的抑制剂如BCA等具有显著的抗肿瘤效果，能够抑制前列腺癌细胞的生长和转移。其次，3βHSD1抑制剂具有较低的副作用和毒性，可以长期用于晚期前列腺癌患者的治疗。此外，3βHSD1抑制剂还可以与其他治疗药物联合使用，提高治疗效果，降低药物耐受性。

然而，3βHSD1作为治疗靶点也面临一些挑战和问题需要解决。首先，3βHSD1在前列腺癌中的表达水平和活性存在个体差异，不同患者之间的治疗效果可能存在差异。因此，需要对患者进行个体化治疗方案的制定和调整。其次，3βHSD1抑制剂的给药方式和剂量也需要进一步优化，以提高治疗效果和降低副作用。此外，还需要进一步探索3βHSD1抑制剂与其他治疗药物的联合使用策略，以充分发挥其抗肿瘤效果。

3βHSD1作为生物标志物的应用前景

除了作为治疗靶点外，3βHSD1还可以作为前列腺癌的生物标志物，用于预测疾病的进展和治疗效果。研究发现，编码3βHSD1的基因HSD3B1的基因型在不同西方病人人群、不同疾病阶段中都显示了与疾病进展的相关性。其背后的逻辑是，3βHSD1活性越高，癌细胞合成雄激素能力越强，进而越容易发生治疗耐受。然而，在东亚人群中，3βHSD1（367T）对应的基因型HSD3B1（1245C）的出现比例很低，因此在东亚人群中该基因型并不具有实际应用价值。这体现了前列腺癌的种族异质性。

尽管如此，研究人员仍在努力开发新的检测手段和技术，以评估患者组织中3βHSD1的活性高低。这些手段和技术将为前列腺癌的临床诊治提供新的工具和依据。通过检测3βHSD1的活性和表达水平，医生可以预测患者的疾病进展风险和治疗效果，从而制定更加个体化和精准的治疗方案。

结论与展望

综上所述，3βHSD1作为晚期前列腺癌治疗的新靶点和生物标志物，具有广阔的临床应用潜力。通过抑制3βHSD1的活性和表达，可以显著抑制前列腺癌细胞的生长和转移，延长患者的生存期。同时，3βHSD1还可以作为生物标志物，用于预测疾病的进展和治疗效果。然而，3βHSD1作为治疗靶点也面临一些挑战和问题需要解决。未来，随着研究的不断深入和技术的不断进步，相信3βHSD1将在晚期前列腺癌的治疗中发挥更加重要的作用。

在未来的研究中，我们可以进一步探索3βHSD1的调控机制和信号通路，以及与其他治疗靶点的相互作用关系。同时，我们还可以开发更加高效、低毒的3βHSD1抑制剂，并优化其给药方式和剂量。此外，我们还可以将3βHSD1抑制剂与其他治疗药物联合使用，探索更加有效的治疗策略。相信在不久的将来，3βHSD1将成为晚期前列腺癌治疗的重要靶点之一，为患者带来更加有效的治疗方案和更好的生活质量。