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319 人阅读发布时间:2020-12-10 13:36

Tocris
Bio-Techne 旗下子公司之一,在生命科学研究领域拥有 30 余年的历史,产品涵盖 3500 种小分子化合物和 500 种生物多肽,涉及激动剂、抑制剂、神经递质等。始终追求卓越品质,以提供最新的产品及创新的工具享誉全球。

TocriscreenTM Plus 是一款由Tocris特别提供的化合物库,该化合物库包含从Tocris产品目录中获取的1280种生物活性化合物,且含有详细注解资料,涵盖广泛的药物作用靶点(>300),涉及当前最热门的研究领域,其中包括表观遗传学和干细胞研究领域的新药物靶点。目前具有生物和药理学活性的化合物文库已经在表型筛选和“老药新用”的开发中广泛使用,TocriscreenTM Plus均适用于高通量筛选,包含常见的用于药物筛选的化合物以及最新的研究工具。在DMSO内长期储存时,化合物的溶解度、生物活性和稳定性均已被证实。
TocriscreenTM Plus 是一款由Tocris特别提供的化合物库,该化合物库包含从Tocris产品目录中获取的1280种生物活性化合物,且含有详细注解资料,涵盖广泛的药物作用靶点(>300),涉及当前最热门的研究领域,其中包括表观遗传学和干细胞研究领域的新药物靶点。目前具有生物和药理学活性的化合物文库已经在表型筛选和“老药新用”的开发中广泛使用,TocriscreenTM Plus均适用于高通量筛选,包含常见的用于药物筛选的化合物以及最新的研究工具。在DMSO内长期储存时,化合物的溶解度、生物活性和稳定性均已被证实。

注:TocriscreenTM Plus文库中所含化合物的理化性质,经分析表明,多数化合物符合《里宾斯基五规则》(R05),文库中所含94%化合物违反《规则》中的标准“不超过一项”,其余化合物主要为获得临床批准的药物。

TocriscreenTM Plus的产品形式
① 每个化合物置于0.75ml,底部有2D条形码的MatrixTM 存储管中,并配以单纯的密封盖,放置于96孔微管盒中;
② 每个96孔微管盒包含80个化合物-第1列和第12列为空管,供对照使用;
③ 每个96孔微管盒均有便于识别的条形码和可读标签;
④ 所有化合物均来源于Tocris化合物目录;
⑤ 化合物详细信息提供EXCEL和SD文件两种格式。
TocriscreenTM Plus的产品优势
① 涵盖广泛的药物作用靶点,详细注解的资料,文档资料综合全面,包括化合物清 单、SD文件和参考文献;
② 涵盖当前最热门的研究领域,包括表观遗传和干细胞相关化合物;
③ 与其他市售化合物库的重叠度较低;
④ 可文库定制服务。
TocriscreenTM Plus的产品应用
1. 老药新用,梅开二度
筛选化合物库可发现现有药物的新用途,从而加速药物发现进程,大大缩短新药研发时间。Dittmar AJ. 团队使用 Tocriscreen 从 1 120 种化合物中筛选可抑制寄生虫 Toxoplasma gondii 生长的化合物,其中,94 种化合物对寄生虫生长抑制的 ID50 <5 µM。文章中锁定源自Tocris的雌激素受体拮抗剂他莫昔芬(tamoxifen)和多巴胺 D2 受体拮抗剂匹莫齐特(pimozide)对寄生虫生长和繁殖的抑制作用,并探讨其作用机理[1]。

左图筛选数据的图例显示了抑制 Toxoplasma gondii 生长的化合物。蓝色方块——无宿主细胞毒性;红色三角形——宿主细胞毒性[1]。右图为他莫昔芬和匹莫齐特结构式。
在药物研发中,除以上提及的小分子文库在老药新筛中的应用,也可用于发掘不同药物对于同一疾病的协同作用,从而达到珠联璧合的效果。
2. 发现新工具,解锁新神器
筛选化合物库有助于发现新工具、新应用。细菌的 CRISPR-CAS9 系统利用非同源末端连接(NHEJ)的原理进行特异性基因敲除,已成为一种众所周知的基因编辑工具,但其仍存在敲除效率不高和脱靶等问题。
Cell Stem Cell 上一项研究利用小分子成像筛选,使用 Tocriscreen 确定可增强 CRISPR 效率的化合物,在这些小分子化合物存在的情况下,能提高 3 倍大片段插入效率和 9 倍点突变效率[2]。研究为推广 CRISPR-CAS9 系统在基因工程方面的应用提供新的思路。

Tocriscreen 筛选出的能够增强 CRISPR 效率的化合物[2]。
3. 测定验证,挖掘新方法
使用已建立的化合物库可使研究人员筛选新工具时对测定进行验证。LRRK2 的突变与帕金森病密切相关,Hermanson SB. 等采用高通量的 TR-FRET 技术,从 1120 种化合物中筛选出新型的 LRRK2 抑制剂,确定 LRRK2 的 6 种直接抑制剂,且证实了高通量 TR-FRET 技术在细胞检测领域的有效性。

筛选结果显示了抑制 LRRK2 的化合物的百分比抑制频率分布情况[3]。
药物筛选试验当中,很多化合物体现出来的活性并不是基于化合物分子与蛋白质之间的特异性结合,因而是一种假阳性结果。这些化合物是研究人员的心头痛——「PAINS」 (pan-assay interference compounds,泛筛选干扰化合物)。Tocris 从源头上避免 PAINS 干扰造成的海市蜃楼,在化合物文库中将始作俑者剔除。


好消息,Tocris 推出Micro版Tocriscreen化合物库产品,1280种化合物,每种化合物规格为15ul,满足初步筛选需求(15次筛选),价格十分优惠,目前可以提供的化合物文库产品如下:

参考文献:
[1] Dittmar AJ, Drozda AA, Blader IJ. Drug Repurposing Screening Identifies Novel Compounds That Effectively Inhibit Toxoplasma gondii Growth. mSphere. 2016 Mar 2;1(2).
[2] Yu C, Liu Y, et al. Small molecules enhance CRISPR genome editing in pluripotent stem cells. Cell Stem Cell. 2015 Feb 5;16(2):142-7.
[3] Hermanson SB, et al. Screening for novel LRRK2 inhibitors using a high-throughput TR-FRET cellular assay for LRRK2 Ser935 phosphorylation. PLoS One. 2012;7(8):e43580.
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