文献解析 | mRNA脂质体在树突状细胞疗法中的创新应用

mRNA脂质体在树突状细胞疗法中的创新应用：强化癌症-免疫循环的闭环机制

抗肿瘤免疫的激活是一个复杂而精细的过程，它依赖于癌症-免疫循环（CIC）中的一系列连锁反应。此过程始于垂死癌细胞释放的肿瘤相关抗原（TAAs），这些抗原被树突状细胞（DCs）等抗原提呈细胞（APCs）捕获并加工处理。随后，APCs将这些抗原展示给T细胞，引发针对TAAs的特异性T细胞免疫反应。激活的T细胞随后渗透至肿瘤组织，执行对癌细胞的清除任务。这一过程形成正反馈，死亡的癌细胞再次释放抗原，进一步增强CIC中的免疫反应，实现循环增强。

然而，肿瘤微环境（TME）中的免疫抑制因素常常阻碍这一连串事件的顺利进行，导致肿瘤失控性生长、转移与复发。特别是树突状细胞，作为CIC中的关键角色，其功能在免疫抑制的TME中受到严重限制，影响其招募、渗透及成熟。尽管转基因工程化树突状细胞DCs在临床试验中展现了安全性和免疫原性潜力，但单独治疗时的临床效果仍显不足，提示联合疗法的必要性。例如，与某些化疗药物的协同作用，可诱导免疫原性细胞死亡（ICD），促进抗原释放和免疫激活。

在此背景下，俄亥俄州立大学的YiZhou Dong团队与David W. McComb团队提出了一种创新策略，利用脂质纳米粒子（LNP）封装mRNA，以同时实现肿瘤组织中的ICD效应和树突状细胞上的CD40-CD40L激活。具体而言，他们设计了含有CD40L mRNA的LNPs（CD40L-LNPs），通过瘤内注射这些LNPs，诱导ICD并促使CD40L在局部表达。同时，他们过表达了CD40的骨髓来源树突状细胞（CD40-BMDCs），这些细胞在瘤内注射后能与CD40L相互作用，从而被激活。

这种联合治疗方法，即CATCH方案，通过CD40L-LNPs和CD40-BMDCs的协同作用，显著增强了树突状细胞DCs对抗原的呈递能力，上调了共刺激分子的表达，并诱导了多种细胞因子和趋化因子的产生。这些免疫事件共同作用于TME，重塑免疫环境，促进免疫细胞向肿瘤组织的迁移，激活效应T细胞，并促进T细胞记忆的形成。最终，这一系列连锁反应不仅强化了当前的抗肿瘤免疫反应，还通过持续释放的抗原进一步扩展了CIC的广度和深度，形成了一个强大的闭环机制来对抗癌症。

糖-醇衍生可离子化脂质的化学合成体

上图展示了研究中使用的糖-醇衍生可离子化脂质的化学合成体，这些脂质是LNP的关键组成部分，为mRNA的有效递送提供了保障。

综上所述，mRNA脂质体在树突状细胞疗法中的应用，通过精准调控CIC中的关键环节，为癌症治疗开辟了一条新的途径，展现了强大的临床潜力和应用前景。