文献解析｜LncRNA VAL在AKT异常激活的肺癌转移中的关键作用

文献：AKT信号通路通过LncRNA VAL抑制vimentin蛋白降解从而促进肺癌EMT非依赖的转移

非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌中最常见的类型，其中肺腺癌占据了大约一半的比例。由于肺癌的转移往往发生在早期，患者确诊时可能已经存在肺内或远处转移，因此肺癌转移机制的研究显得尤为重要。肿瘤的转移是一个复杂的过程，其中上皮-间质转化（EMT）是一个关键环节。然而，并非所有肿瘤在转移时都会经历明显的EMT过程。

AKT信号通路在肿瘤转移中发挥着重要作用。研究人员发现，在肺癌中，异常激活的AKT通路可以通过促进长链非编码RNA（LncRNA）VAL的表达来影响肿瘤转移。VAL能够与泛素连接酶Trim16竞争性地结合vimentin蛋白，从而抑制vimentin的泛素化依赖蛋白酶体降解途径，进而促进肿瘤转移。这一过程并不伴随EMT的发生。

实验结果显示，通过构建AKT信号通路持续激活的肺癌细胞株，研究人员发现AKT激活后肺癌细胞的侵袭能力增强，但EMT指标并未发生明显变化。同时，LncRNA VAL的表达在AKT激活的肺癌细胞中显著上调，并且可以被AKT抑制剂抑制。进一步的研究表明，AKT通过STAT3转录因子激活VAL的转录。此外，VAL的高表达与肺癌的发展和预后不良密切相关。

为了探究VAL对肺癌转移的影响，研究人员在肺癌细胞系中过表达或敲低VAL，发现过表达VAL能够增强肿瘤细胞的迁移侵袭能力和抗失巢凋亡能力，而敲低VAL则相反。体内实验也证实了这一结果。进一步的研究表明，VAL是异常激活的AKT信号通路下的关键下游因子，它在AKT异常激活导致的肺癌转移中起着重要作用。

那么，VAL是如何促进肺癌转移的呢？研究人员发现，VAL能够与vimentin蛋白结合并抑制其降解。通过RNA-pulldown和质谱分析，他们证实了VAL与vimentin的相互作用，并确定了结合区域。此外，他们还发现VAL能够稳定vimentin蛋白水平，并抑制其泛素化降解。而Trim16作为vimentin的泛素连接酶，能够与VAL竞争性地结合vimentin，从而被VAL所抑制。

最后，研究人员探究了vimentin在肺癌转移中的作用。他们发现敲低vimentin能够显著降低过表达VAL引起的肿瘤转移性增加，并且敲低VAL的同时再敲低Trim16或过表达vimentin并不能减弱AKT信号通路激活所引起的肿瘤转移性增加。此外，在临床肺癌组织样本中，VAL的表达与AKT、STAT3的磷酸化以及vimentin的表达呈正相关。

综上所述，本文揭示了一种新的肺癌转移机制，即异常激活的AKT通路通过促进LncRNA VAL的表达来抑制vimentin降解，从而促进肺癌转移。这一过程并不伴随EMT的发生。然而，关于vimentin为何在此过程中单独发生变化以及其他EMT标志物未发生变化的具体机制，以及肿瘤细胞在何种情况下可以发生EMT不依赖的转移等问题，仍需进一步的研究和探索。