文献解析|小胶质细胞：抵御神经退行性疾病的中坚力量

Microglia regulate central nervous system myelin growth and integrity

在 2022 年 12 月期间，英国爱丁堡大学的 Veronique E.Miron 课题组于国际顶尖期刊《Nature》上发表了一篇名为 “Microglia regulate central nervous system myelin growth and integrity” 的重要研究论文。在该项研究中，研究者运用转基因技术精准清除小鼠脑部的小胶质细胞，以此深入探究小胶质细胞的功能特性。研究结果着重表明，脑部常驻的小胶质细胞具备极为关键的作用，其能够对髓鞘生长起到有效的调节作用，有力地阻止髓鞘发生退化现象，全方位维持髓鞘的完整性，从而为大脑的认知功能构建起坚实的保护屏障。该研究成果深刻地揭示出小胶质细胞在应对衰老相关疾病以及神经退行性疾病方面，是极具开发价值与潜力的治疗靶点，为后续相关疾病的治疗策略研发提供了极为重要的理论依据与方向指引。

研究背景

髓鞘在中枢神经系统里神经元轴突的功能运作过程中占据着极为关键的地位。它紧紧包裹着神经元轴突，以此保障神经元能够维持良好的健康状态，并且促使脉冲电得以快速地进行传播，进而对中枢神经系统（CNS）诸如认知功能等各项功能的正常维系发挥着不可或缺的作用。学习与记忆活动的开展与髓鞘的形成过程紧密相连，并且要求髓鞘始终具备优良的结构完整性，然而在机体衰老或者神经退行性疾病发生之际，髓鞘往往容易遭受损伤。截至目前，关于调节中枢神经系统髓鞘的产生、生长以及完整性的基础机制依旧尚未清晰明确。虽然中枢神经系统中的巨噬细胞与髓鞘的健康状况存在关联，但是究竟是哪些巨噬细胞群体参与到其中，以及它们在哪些方面产生影响，仍然有待进一步探究。

研究内容

本研究采用构建基因敲除小鼠模型的方式，深入探究小胶质细胞于髓鞘形成进程以及维持髓鞘健康状态方面所发挥的作用效能，并证实常驻小胶质细胞对于小鼠乃至人类成年阶段髓鞘健康的维系起着极为关键的作用。此项研究着重指出，小胶质细胞在衰老相关疾病以及神经退行性疾病的治疗领域中，属于极具开发潜力的关键靶点。

技术路线

研究内容

髓鞘形成不依赖小胶质细胞

小胶质细胞防止髓鞘增生

髓鞘在形成之后，其维持过程离不开小胶质细胞的参与，而人类小胶质细胞若存在缺陷，则会对髓鞘健康产生不良影响

 

随后，研究人员着手探究髓鞘生长以及完整性方面的变化究竟是源于髓鞘形成环节的破坏，还是髓鞘维持过程的异常。为了达成这一目的，当小鼠发育过程中的髓鞘形成已然完成后（也就是 2 月龄之后），研究人员对小鼠的小胶质细胞进行了耗竭处理。具体的操作方式是在成年对照小鼠的饮食里添加 CSF1R 抑制剂 PLX5622，并持续一个月的时间，如此一来，致使 IBA1 + 细胞（IBA 作为小胶质细胞特异性钙结合蛋白）在 3 月龄时减少了百分之五十。对比喂食普通饮食的小鼠，在 2 至 3 月龄期间进行小胶质细胞耗竭操作，会使得内舌增大以及髓鞘增厚；而在 5 至 6 月龄时开展小胶质细胞耗竭，则引发斑片状脱髓鞘现象，不过少突胶质细胞的数量并未发生改变。所以，成年小鼠的小胶质细胞耗竭所呈现出的结果，与相同月龄的 FireΔ/Δ 小鼠身上所观察到的髓鞘增生以及髓鞘变性情况相呼应，这充分表明髓鞘的维持过程需要小胶质细胞的参与。

研究人员进一步结合人类数据展开深入研究，对患有罕见脑白质病（ALSP）患者的样本进行了分析。在 ALSP 这种疾病中，杂合的 CSF1R 突变会引发认知功能障碍，并且与 IBA1 + 细胞数量的减少存在关联，尤其是在额白质区域；相比之下，灰质中的细胞减少程度则相对较轻。与正常对照个体相比，ALSP 患者额白质中的 IBA1 + 小胶质细胞以及巨噬细胞数量显著降低。此外，血管周巨噬细胞（IBA1 + LYVE1 +）所占的比例却相对有所增加。针对 ALSP 白质进行超微结构分析后发现，存在髓鞘折叠与分解的现象、髓鞘厚度增加以及内舌扩大等情况。研究人员还留意到，脱髓鞘现象会随着年龄的增长而逐渐加剧。与未受影响的样本相比，ALSP 样本中的轴突直径更大。这一结果清晰地揭示出，在从髓鞘形成过度到脱髓鞘转变的早期阶段，人类白质中小胶质细胞数量的减少与髓鞘形成过度以及最终的脱髓鞘现象有着紧密的关联。

 

 

小胶质细胞抑制少突胶质细胞状态

 

随后，研究人员致力于在小胶质细胞缺失的背景下，明确髓鞘健康受损所涉及的细胞分子机制。为此，他们将 FireΔ/Δ 小鼠与对照小鼠一同开展单细胞转录组测序工作，结果发现少突胶质细胞出现了变化。少突胶质细胞被细分为 Oligo1 至 Oligo4 这几种类型，可依据 Plp、Mog、Mag 和 Mbp 等基因的特异性表达予以鉴定。值得关注的是，研究人员察觉到 cluster 1 的少突胶质细胞（即 Oligo1）基本仅在 FireΔ/Δ 小鼠中被发现，并且通过 Serpina3n 和 C4b 基因的高表达得到了进一步的证实。研究人员还证实，SERPINA3N + OLIG2 + 细胞几乎仅存于 FireΔ/Δ 小鼠的白质之中，而在其他基因型小鼠的灰质里均无法检测到这些细胞。对 Oligo1 中差异表达基因进行分析后表明，脂质合成与代谢途径呈现出显著的富集现象，胆固醇生物合成途径同样显著富集。研究人员借助生物信息学资源对以下途径展开了探究：脂质生物合成、脂质代谢以及胆固醇代谢。对 FireΔ/Δ 小鼠白质实施脂质组学分析后显示，胆固醇酯含量有所增加，甘油三酯含量有所减少，这分别意味着胆固醇过量以及脂质输出受到损害。这一结果与在 FireΔ/Δ 小鼠中所观察到的髓鞘膜增生现象是相符的。此外，在 ALSP 疾病中也曾报道过胆固醇转运相关基因的失调情况。

 

 

研究总结

本研究运用构建基因敲除小鼠模型的手段，深入探究小胶质细胞在髓鞘形成以及维持髓鞘健康方面所发挥的作用。研究过程中整合了人类 ALSP 患者的数据，并借助单细胞测序数据，证实脂质合成途径参与到相关过程之中，同时表明常驻小胶质细胞对于小鼠和人类成年阶段髓鞘健康的维护有着极为关键的意义。此项研究着重指出，小胶质细胞在衰老及神经退行性疾病的治疗领域极具开发潜力，而其中 TGFβ1 信号对于髓鞘健康的调节起着至关重要的作用，可作为潜在的治疗开发方向予以深入探索。