文献解析|探索CD24作为癌症免疫疗法的新型靶点

CD24

2019年7月31日，来自美国斯坦福大学医学院的Irving L. Weissman研究团队在《Nature》杂志上发表的研究成果震撼了整个学术界。他们提出，CD24可能是癌细胞向巨噬细胞发出的“别吃我”主要信号之一。实验中，研究人员成功地在携带人类癌症的小鼠模型中阻断了这一信号，从而使巨噬细胞的吞噬功能得以恢复，并再次对癌细胞发起攻击。这一发现为癌症治疗提供了新的视角和潜在策略。

这一发现迅速使CD24成为继PD-1和CD47之后的又一备受瞩目的“明星”靶点，标志着CD24在肿瘤免疫治疗领域开启了全新的研究篇章。

热稳定抗原（HSA）

追溯至1978年，科学家们首次发现并命名了CD24为热稳定抗原（HSA）。CD24是一种小分子、具有黏液特性的蛋白质，它通过糖基磷脂酰肌醇（GPI）锚定在细胞膜上。这种蛋白质的结构特点在于其主肽链上含有多个N-和O-糖基化位点，且其糖基化模式会根据所在细胞或组织的不同而有所变化，展现出高度的多样性。

最初，CD24被视为B细胞的一个特异性标记，主要在B细胞分化的早期阶段表达。除此之外，CD24还参与了淋巴细胞的成熟过程、神经系统的发育以及生理状态下的组织更新。在生物体内，CD24广泛表达于造血系统的细胞、神经组织以及某些特定的上皮细胞。值得注意的是，它在大多数实体肿瘤、炎症组织以及自身免疫性疾病的某些细胞中也存在表达。

众多研究揭示了一个有趣的现象：CD24在生理与病理状态下展现出截然不同的功能——在正常的生理条件下，它起到抑制组织生长的作用；而在病理状态下，却转而促进细胞的增殖。这种独特的生理特性使得CD24在自身免疫性疾病、炎症以及肿瘤等多种疾病的治疗研究中占据了重要地位，成为科研人员关注的焦点。

CD24与先天免疫细胞

CD24在与先天免疫细胞表面的Siglec-10相互作用中，展现出了对感染、败血症、肝损伤及慢性移植物抗宿主病（GvHD）等引起的破坏性炎症反应的抑制作用。

2009年，中美科研团队携手揭示了CD24分子在慢性乙肝病毒感染及其疾病进展中的关键作用。为了直接验证CD24在肝癌形成和发展过程中的作用，他们巧妙地利用HBV转基因小鼠能自发形成肝癌的特性，通过交配CD24缺失的HBV转基因小鼠与正常HBV转基因小鼠，获得了CD24缺失和正常表达的HBV转基因小鼠模型。研究结果显示，CD24缺失的HBV转基因小鼠在肝癌的发生和发展上更为迅速，这一发现为慢性乙型肝炎、肝硬化以及肝癌的发病机理提供了新的分子层面的见解。

在移植物抗宿主病（GvHD）的治疗探索中，CD24与Siglec-G/10的相互作用被证实能够精准调控宿主对危险相关分子模式（DAMPs）的反应，进而对免疫应答进行细致调节。

具体而言，这一相互作用的机制在于，CD24与Siglec-G/10的结合通过激活SHP-1相关的细胞内ITIM域，负向调节NFkB的活性。这一调节过程有效抑制了TNF-α、IL-1β和IL-6等关键炎症因子的释放，这些因子往往是自身免疫性疾病和癌症治疗中的核心靶点。

值得注意的是，美国昂科免疫（OncoImmune）公司研发的新型疗法CD24Fc，正是利用了这一机制来调节宿主对组织损伤的炎症反应。该疗法已完成IIa期临床试验，针对白血病患者接受造血干细胞移植（HSCT）后的急性移植物抗宿主病（GvHD）进行预防性治疗。试验结果显示，CD24Fc在提高III-IV级GvHD患者的180天无病生存率方面表现显著，同时相较于对照组，该疗法还能降低白血病复发率，提升总生存率、非复发死亡率和无复发生存率。此外，研究还观察到，随着CD24Fc剂量的增加，严重粘膜炎（3级以上）的发生率呈现依赖性降低。这些积极的数据为CD24Fc疗法进入III期临床试验奠定了坚实基础。

肿瘤靶标

2018年，Eyvazi等科学家在《Current Cancer Drug Targets》上发表文献综述，将CD24可能相关的癌症机制做了汇总，为研究人员探索针对CD24靶点的新疗法提供思路。 据文献，CD24在各种癌症中调节不同的信号通路细胞，包括：Src激酶，STAT3，EGFR，Wnt /β-catenin和MAPK。Src激酶在激活p38 MAPK和STAT3途径的信号途径中起重要作用。Akt和ERK是CD24激活的EGFR的下游效应子，可促进细胞增殖，侵袭和转移。CD24通过激活NF-κB转录因子增加HER2的表达。此外，CD24通过Src激酶的激活上调miR-21的表达。

2019年7月，Weissman团队在学术界投下了一枚震撼弹，他们发表的《CD24 signalling through macrophage Siglec-10 is a target for cancer immunotherapy》一文，将CD24这一分子推向了肿瘤免疫疗法研究的前沿。该研究揭示了CD24在肿瘤免疫逃逸中的重要作用，预示着它或将成为继B2M、PD-1、CD47等之后的又一抗吞噬信号明星靶点。

研究指出，肿瘤细胞表面的CD24通过与肿瘤相关巨噬细胞上的抑制性受体Siglec-10相互作用，为肿瘤细胞披上了一层“隐身衣”，使其能够逃避免疫系统的追捕。值得注意的是，多种肿瘤细胞都过度表达了CD24，而肿瘤相关巨噬细胞则高表达了Siglec-10。当通过基因消融手段或抗体阻断CD24与Siglec-10的结合时，研究中所涉及的所有表达CD24的人类肿瘤细胞均遭到了巨噬细胞的强烈吞噬，这一发现无疑为肿瘤免疫治疗开辟了新的道路。

该研究还带来了另一项引人入胜的发现：CD24信号与CD47信号在作用方式上似乎存在着一种互补关系。具体而言，某些类型的癌症，例如血癌，对CD47信号阻断疗法表现出高度的敏感性，但对CD24信号抑制剂却反应平平；而另一些癌症，如卵巢癌，则呈现出截然相反的情况。这一发现提示我们，不同类型的癌症可能对不同的免疫信号通路有着不同的依赖程度。

值得注意的是，作者指出，对于那些难以治疗的癌症，如卵巢癌和三阴乳腺癌，CD24抑制剂展现出了巨大的潜力。这意味着，未来CD24抑制剂有望成为针对这些难治癌症的一种新型免疫疗法，为患者带来新的治疗希望。