文献解析|TGF-β信号：在健康维护、疾病发展及治疗策略中的关键作用

TGF-β

TGF-β signaling in health, disease, and therapeutics

转化生长因子（TGF）-β作为一种广泛表达于各类组织和细胞中的多功能细胞因子，其信号传导机制能够触发多样化的细胞响应，对于胚胎发育、伤口愈合、组织稳态维持以及免疫稳态的保持至关重要。TGF-β的功能异常与众多疾病的发病机理紧密相连，这促使科研人员开发出多种靶向疗法，旨在调节其致病活性。数十年来，TGF-β信号转导机制一直是健康、疾病与治疗领域研究的热点。因此，对TGF-β信号转导机制进行全面而深入的梳理，对于把握该领域的研究脉络具有重要意义。

TGF-β的生物合成路径与活化机制

每个TGF-β单体最初是以前体多肽的形式被合成出来的。这一前体在内质网内经历初步的加工，包括信号肽的切除以及通过二硫键形成二聚体。随后，这些二聚体被转运至高尔基体，在高尔基体内，弗林蛋白酶等蛋白酶会将它们切割成包含成熟细胞因子片段和潜伏期相关肽（LAP）的小潜伏复合物（SLC）。

一旦形成，这些SLC可以被分泌到细胞外，并进一步与潜在TGF-β结合蛋白（LTBP）结合，这些结合蛋白能够引导它们被储存在细胞外基质（ECM）中。另外，SLC也可以与糖蛋白A重复显性蛋白（GARP）或富含亮氨酸的重复蛋白33（LRRC33）等分子结合，从而被锚定在细胞表面上。这样的生物合成和活化路径确保了TGF-β在适当的时间和地点被释放和激活，以发挥其生物学功能。

TGF-β 信号转导的标准途径

TGF-β信号转导遵循一个标准化的途径。起始时，TGF-β可以选择性地与其辅助受体TGF-β受体III（TβRIII）结合，或者直接与主要受体TβRII结合。随后，TβRII会招募TβRI，共同形成TGF-β-TβRI-TβRII复合物。在此复合物中，TβRII通过磷酸化作用激活TβRI，使其与信号抑制分子FK506结合蛋白1A（FKBP12）分离，进而与信号效应分子激活型SMAD（R-SMAD）发生相互作用。

R-SMAD在衔接蛋白SMAD锚定受体激活（SARA）的协助下被呈递给TβRI，并接受磷酸化激活。激活后的R-SMAD会与共同伴侣SMAD（co-SMAD）结合，形成SMAD寡聚体。这些寡聚体随后转移到细胞核内，作为转录因子（TFs）发挥作用。它们通过与特定的DNA序列——SMAD结合元件（SBE）结合，来介导靶基因的转录激活或抑制。在此过程中，SMAD寡聚体通常与其他转录因子以及转录辅因子协同合作。

值得注意的是，TGF-β信号转导还能激活抑制性SMADs（I-SMADs）的表达。这些I-SMADs通过多种机制对TGF-β信号转导介导的转录调控进行负反馈调节，从而确保信号转导的精确性和适时性。

非经典TGF-β信号转导途径

TGF-β具备通过非经典途径传递信号的能力，这些途径能够激活包括细胞外信号调节激酶（ERK）信号传导、MAPK（丝裂原活化蛋白激酶）信号传导、核因子-κB（NF-κB）以及磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/AKT（也称为蛋白激酶B）等在内的多种信号传导系统。这些非经典的TGF-β信号通路在调控广泛的细胞活动中发挥着积极作用。

探索TGF-β在健康信号传导中的关键作用

TGF-β信号转导在生理环境中扮演着举足轻重的角色。具体而言：

a. 在胚胎发育阶段，TGF-β精心调控着细胞分化、上皮-间充质转化（EMT）以及内皮-间充质转化（EndMT）和细胞凋亡过程，这是确保组织正确形成和器官顺利发育的关键所在。

b. 当伤口愈合时，TGF-β发挥着积极作用，它通过参与炎症反应、促进再上皮化、血管新生以及激活成纤维细胞，从而加速伤口的修复过程。

c. 对于维持组织稳态，TGF-β同样至关重要。它通过一系列复杂的机制来抑制细胞过度增殖，并诱导细胞凋亡，以此确保组织结构的稳定和平衡。

d. 在免疫稳态的维持方面，TGF-β也发挥着不可或缺的作用。它既能抑制多种免疫活性细胞的活性，又能诱导免疫抑制细胞的表型，从而在免疫系统的平衡调节中扮演重要角色。

总结

对胚胎发育与伤口愈合的深入研究，揭示了TGF-β各亚型具有独特的功能特性。然而，在免疫稳态、纤维化疾病及肿瘤发展等其他研究领域，目前的认识仍相对有限，主要聚焦于最为丰富的TGF-β1亚型。尽管所有TGF-β亚型被认为通过相同的受体和下游信号通路传递信息，但各亚型间生物学效应差异的具体机制尚未完全明晰。此外，鉴于已发现包含TGF-β1与TGF-β2单体的天然异二聚体，未来探索并鉴定新的TGF-β异二聚体将是一项饶有趣味的研究方向。

值得注意的是，Reblozyl（luspatercept或ACE-536）作为一种配体陷阱，其包含的ActRIIB细胞外结构域能有效抑制GDF11介导的SMAD2/3信号传导，并已获得美国食品与药物管理局（FDA）的批准，用于治疗成年β-地中海贫血患者或骨髓增生异常综合征（MDS）患者的贫血症状。

在TGF-β靶向治疗方面，治疗的有效性和安全性始终是关注的焦点。目前，关于TGF-β在伤口愈合、传染病及肿瘤发展中的具体作用机制尚缺乏系统性的研究，这在一定程度上阻碍了相关疗法的发展。鉴于TGF-β对众多生物过程的广泛影响，开发TGF-β亚型特异性疗法及SMAD结合肽适配体，有望通过更精准的靶向减少不良反应。此外，明确每种治疗方法的适用人群，对于提高疗效、降低毒性同样至关重要。血清和组织中的TGF-β水平已展现出作为疾病发展预测因子或指标的潜力，但截至目前，TGF-β及相关因子作为临床生物标志物的应用仍需进一步的研究和评估。