文献解析|系统性炎症标志物与三级淋巴结构与胃癌患者术前治疗病理完全缓解的相关性

摘要

背景：评估系统性和局部免疫应答对于确定癌症干预措施的有效性至关重要。识别与病理完全缓解（pCR）相关的特定因素对于优化治疗决策至关重要。本研究旨在探讨系统炎症标志物和三级淋巴结构（TLS）在胃癌患者术前治疗中的病理完全缓解中的作用。

方法：本研究是一项回顾性研究，共纳入521例经术前治疗并行根治性胃切除术的胃腺癌患者。其中，463例患者未达到病理完全缓解（non-pCR），58例患者达到病理完全缓解（pCR）。采用逻辑回归模型评估临床病理因素，以确定pCR的预测因素。此外，通过倾向评分匹配选取一个较小的队列（n=76），使用H&E染色、免疫组织化学和多重免疫荧光等方法，探究局部免疫应答，特别是TLS的特征。

结果：多变量回归分析显示，低系统炎症状态与pCR显著相关，表现为联合系统免疫炎症指数（SII）和中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）（SII+NLR）降低（比值比：3.33，95%置信区间：1.79-6.17，P<0.001）。在较小队列的分析中，TLS特征与pCR的存在呈显著相关。具体而言，肿瘤床中TLS密度较高，而TLS内PD1+细胞和CD8+细胞比例较低，与pCR密切相关。

结论：系统性和局部免疫特征与胃癌患者术前治疗的病理完全缓解相关。SII+NLR水平低是pCR的独立预测因素，而TLS的特定特征与pCR的存在相关。关注免疫特征对于优化胃癌患者术前治疗的管理至关重要。

引言

胃癌是全球范围内常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率均居高不下。术前治疗作为胃癌综合治疗的重要组成部分，对于提高患者生存率具有重要意义。然而，不同患者对于术前治疗的反应存在显著差异，部分患者可达到病理完全缓解，而部分患者则疗效不佳。因此，探索影响胃癌患者术前治疗疗效的因素，对于优化治疗策略、提高治疗效果具有重要意义。

系统炎症标志物和TLS作为反映机体免疫状态的重要指标，近年来在肿瘤免疫治疗中受到广泛关注。本研究旨在通过回顾性队列研究，探讨系统炎症标志物和TLS在胃癌患者术前治疗中的病理完全缓解中的作用，以期为胃癌患者提供更为精准的治疗策略。

材料与方法

1. 研究对象

本研究共纳入521例经术前治疗并行根治性胃切除术的胃腺癌患者。纳入标准包括：经病理学确诊为胃腺癌；接受术前治疗（包括化疗、放疗或放化疗）；行根治性胃切除术；具有完整的临床病理资料。排除标准包括：合并其他恶性肿瘤；术前接受过免疫治疗；存在严重并发症或感染等。

2. 临床病理因素评估

收集患者的临床病理资料，包括年龄、性别、肿瘤部位、肿瘤大小、浸润深度、淋巴结转移情况、分化程度、术前治疗方案等。采用逻辑回归模型评估临床病理因素与pCR的相关性，以确定pCR的预测因素。

3. 系统炎症标志物检测

采集患者术前外周血样本，检测SII和NLR等系统炎症标志物。SII为血小板计数与中性粒细胞计数的乘积除以淋巴细胞计数，NLR为中性粒细胞计数与淋巴细胞计数的比值。通过多变量回归分析，探讨系统炎症标志物与pCR的相关性。

4. TLS特征分析

通过倾向评分匹配选取一个较小的队列（n=76），使用H&E染色、免疫组织化学和多重免疫荧光等方法，对TLS特征进行分析。TLS定义为在肿瘤床或肿瘤边缘出现的具有生发中心样结构的淋巴组织。记录TLS的密度、分布、大小以及TLS内免疫细胞（如T细胞、B细胞、树突状细胞等）的比例和分布。采用卡方检验或Fisher确切概率法探讨TLS特征与pCR的相关性。

5. 统计分析

采用SPSS统计软件进行数据分析。计量资料以均数±标准差表示，采用t检验或Wilcoxon秩和检验进行比较；计数资料以例数和百分比表示，采用卡方检验或Fisher确切概率法进行比较。采用逻辑回归模型和多变量回归分析探讨临床病理因素、系统炎症标志物和TLS特征与pCR的相关性。以P<0.05为差异有统计学意义。

结果

1. 患者临床病理特征

本研究共纳入521例患者，其中non-pCR组463例，pCR组58例。两组患者的年龄、性别、肿瘤部位、肿瘤大小、浸润深度、淋巴结转移情况、分化程度等临床病理特征比较差异无统计学意义（P>0.05）。然而，两组患者的术前治疗方案存在差异，pCR组接受放化疗的比例高于non-pCR组（P<0.05）。

2. 系统炎症标志物与pCR的相关性

多变量回归分析显示，低系统炎症状态与pCR显著相关。具体而言，SII+NLR降低的患者更有可能达到pCR（比值比：3.33，95%置信区间：1.79-6.17，P<0.001）。这表明系统炎症标志物水平可作为预测胃癌患者术前治疗疗效的潜在指标。

3. TLS特征与pCR的相关性

在较小队列的分析中，TLS特征与pCR的存在呈显著相关。具体而言，肿瘤床中TLS密度较高的患者更有可能达到pCR（P<0.05）。此外，TLS内PD1+细胞和CD8+细胞比例较低的患者也更有可能达到pCR（P<0.05）。这些结果表明，TLS特征可能反映了机体对于肿瘤的免疫应答状态，并与胃癌患者术前治疗的疗效密切相关。

讨论

1. 系统炎症标志物在胃癌患者术前治疗中的作用

系统炎症标志物作为反映机体炎症状态的重要指标，在肿瘤的发生、发展和治疗中发挥着重要作用。本研究发现，低系统炎症状态与胃癌患者术前治疗的病理完全缓解显著相关。具体而言，SII+NLR降低的患者更有可能达到pCR。SII和NLR作为常用的系统炎症标志物，其水平升高通常提示机体存在炎症反应或免疫抑制状态。因此，降低SII+NLR水平可能有助于改善机体免疫状态，从而提高胃癌患者术前治疗的疗效。然而，需要注意的是，本研究仅为回顾性研究，尚需进一步的前瞻性研究验证系统炎症标志物在胃癌患者术前治疗中的预测作用。

2. TLS在胃癌患者术前治疗中的作用

TLS作为肿瘤微环境中的重要免疫结构，在肿瘤免疫应答中发挥着重要作用。本研究发现，TLS特征与胃癌患者术前治疗的病理完全缓解密切相关。具体而言，肿瘤床中TLS密度较高的患者更有可能达到pCR，而TLS内PD1+细胞和CD8+细胞比例较低的患者也更有可能达到pCR。这些结果表明，TLS可能通过促进机体对于肿瘤的免疫应答，从而提高胃癌患者术前治疗的疗效。然而，需要注意的是，TLS的形成和特征受到多种因素的影响，包括肿瘤类型、分期、治疗策略等。因此，在未来的研究中，需要进一步探讨TLS在胃癌患者术前治疗中的具体作用机制，以及如何通过调节TLS特征来优化治疗策略。

3. 本研究的局限性

本研究存在一定的局限性。首先，本研究为回顾性研究，可能存在选择偏倚和混杂因素等问题。因此，在未来的研究中，需要开展前瞻性研究，以进一步验证本研究的结果。其次，本研究纳入的样本量相对较小，可能导致结果的稳定性和可靠性受到一定影响。因此，在未来的研究中，需要扩大样本量，以提高结果的准确性和可靠性。最后，本研究仅探讨了系统炎症标志物和TLS与胃癌患者术前治疗病理完全缓解的相关性，而未深入探究其作用机制。因此，在未来的研究中，需要进一步探讨系统炎症标志物和TLS在胃癌发生、发展和治疗中的具体作用机制，以及如何通过调节这些因素来优化治疗策略。

结论

本研究通过回顾性队列研究，探讨了系统炎症标志物和TLS在胃癌患者术前治疗中的病理完全缓解中的作用。结果表明，低系统炎症状态（SII+NLR降低）和TLS特征（肿瘤床中TLS密度较高，TLS内PD1+细胞和CD8+细胞比例较低）与胃癌患者术前治疗的病理完全缓解密切相关。这些发现为胃癌患者提供了更为精准的治疗策略，即通过调节系统炎症标志物和TLS特征来改善机体免疫状态，从而提高术前治疗的疗效。然而，需要注意的是，本研究尚存在一定的局限性，未来需要开展前瞻性研究、扩大样本量并深入探究其作用机制，以进一步验证和优化本研究的结果。