文献解析|复旦大学余科达团队揭示三阴性乳腺癌治疗新策略

引言

三阴性乳腺癌（Triple-Negative Breast Cancer, TNBC）因其高度的恶性程度及缺乏有效的治疗靶点，一直是乳腺癌治疗的难点。TNBC患者的生存率普遍较低，且易复发和转移，因此，开发新的治疗策略显得尤为重要。近期，复旦大学附属肿瘤医院的余科达教授团队在Cell Reports Medicine上发表了一项重要研究，揭示了以EMSY为靶点的代谢治疗策略可能为TNBC提供新的治疗途径。本文将详细解析该研究的背景、方法、结果及潜在的临床意义。

研究背景

TNBC是乳腺癌的一种亚型，约占所有乳腺癌的15%-20%。其特点是雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体2（HER2）均为阴性，因此无法采用针对这些受体的靶向治疗。目前，TNBC的治疗主要依靠手术、化疗和放疗，但预后仍然较差。因此，寻找新的治疗靶点和治疗策略对于改善TNBC患者的生存具有重要意义。

肿瘤干细胞（Cancer Stem Cells, CSCs）是肿瘤组织中的一小群具有肿瘤形成能力、可以自我更新、分化程度较低的特殊肿瘤细胞群。它们被认为是肿瘤治疗耐受、复发和转移的关键因素。在TNBC中，也存在这样的肿瘤干细胞，称为乳腺癌干细胞（Breast Cancer Stem Cells, BCSCs）。研究表明，BCSCs在TNBC的进展中扮演了重要角色，因此，靶向BCSCs的治疗策略有望成为TNBC治疗的新方向。

EMSY是一种原癌基因的产物，在多种癌症中均有扩增。EMSY与BRCA2相互作用，抑制BRCA2活性，其过表达可诱导BRCAness表型，即具有BRCA1/2突变样特征的肿瘤表型。近年来，EMSY在多种癌症中的作用逐渐受到关注，但其在TNBC及BCSCs中的具体作用机制尚不清楚。

研究方法

1. 样本收集与多组学数据分析：研究团队首先收集了一个包含360名TNBC患者的队列样本，进行了多组学数据分析，包括基因组、转录组、蛋白质组和代谢组等，以识别BCSCs的重要标志物。

2. 细胞功能实验：通过细胞培养、克隆形成实验、流式细胞术等方法，研究EMSY对BCSCs自我更新能力和肿瘤发生能力的影响。

3. 小鼠模型实验：构建EMSY扩增的TNBC小鼠模型，通过给予PARP抑制剂和甲硫氨酸剥夺饮食，观察对肿瘤生长和BCSCs比例的影响。

4. 机制研究：通过分子生物学实验，研究EMSY如何通过重塑甲硫氨酸代谢，促进BCSCs自我更新和肿瘤发生的具体机制。

研究结果

1. EMSY在BCSCs中优先表达：研究团队发现，EMSY在BCSCs中优先表达，并与不良的无复发生存率呈正相关。这表明EMSY可能是BCSCs的重要标志物，也是TNBC治疗的潜在靶点。

2. EMSY促进BCSCs自我更新和肿瘤发生：通过细胞功能实验，研究团队发现EMSY能够促进BCSCs的自我更新能力和肿瘤发生能力。EMSY竞争性地结合到KDM5B的JmjC结构域，该结构域对KDM5B酶活性至关重要。EMSY抑制KDM5B酶活性，从而调控甲硫氨酸代谢状态和H3K4me3甲基化水平，促进BCSCs自我更新和肿瘤发生。

3. PARP抑制剂和甲硫氨酸剥夺联合治疗有效：研究团队进一步发现，EMSY扩增的TNBC细胞对PARP抑制剂和甲硫氨酸剥夺敏感。通过小鼠模型实验，他们发现给予PARP抑制剂和甲硫氨酸剥夺饮食可以显著抑制肿瘤生长，降低BCSCs比例。这表明PARP抑制剂和甲硫氨酸剥夺联合治疗可能是EMSY扩增的TNBC的潜在治疗策略。

4. 机制探索：研究团队深入探讨了EMSY如何通过重塑甲硫氨酸代谢促进BCSCs自我更新和肿瘤发生的机制。他们发现EMSY通过抑制KDM5B酶活性，导致甲硫氨酸代谢状态改变和H3K4me3甲基化水平下降，从而促进了BCSCs的自我更新和肿瘤发生。此外，他们还发现EMSY的积累增加了细胞对PARP抑制剂和甲硫氨酸剥夺的敏感性，为联合治疗提供了理论基础。

临床意义

1. 新的治疗靶点：EMSY作为BCSCs的重要标志物和TNBC治疗的潜在靶点，为TNBC的治疗提供了新的思路。针对EMSY的靶向治疗有望成为TNBC的新疗法。

2. 联合治疗策略：PARP抑制剂和甲硫氨酸剥夺联合治疗为EMSY扩增的TNBC患者提供了新的治疗策略。这种联合治疗策略可能能够更有效地抑制肿瘤生长和BCSCs的自我更新能力，从而延长患者的生存期。

3. 个体化治疗：通过多组学数据分析，研究团队识别了BCSCs的重要标志物EMSY，为个体化治疗提供了可能。未来，可以通过检测患者肿瘤样本中的EMSY表达情况，为患者制定更加精准的治疗方案。

4. 代谢治疗：该研究揭示了代谢在BCSCs自我更新和肿瘤发生中的重要作用，为代谢治疗提供了新的思路。未来，可以进一步探索其他代谢途径在TNBC及BCSCs中的作用，为开发新的代谢治疗药物提供理论基础。

结论与展望

本研究揭示了EMSY在TNBC及BCSCs中的重要作用，为TNBC的治疗提供了新的靶点和治疗策略。PARP抑制剂和甲硫氨酸剥夺联合治疗有望成为EMSY扩增的TNBC患者的有效治疗方法。未来，可以进一步深入研究EMSY的作用机制，探索其他潜在的靶点和治疗策略，为TNBC患者提供更多的治疗选择。同时，个体化治疗和代谢治疗也将成为TNBC治疗的重要方向。

总之，本研究为TNBC的治疗带来了新的希望，也为其他癌症的研究提供了有益的借鉴。我们期待未来能够有更多的研究成果涌现，为癌症患者带来更好的治疗效果和生存质量。