文献解析|剪接变体UPF3B-S驱动肝细胞癌侵袭转移的新机制

摘要

肝细胞癌（HCC）作为导致全球癌症死亡的主要原因之一，其侵袭转移能力对患者预后具有重大影响。近期，暨南大学生命科学技术学院张志毅教授课题组与中科大科研团队联合在国际学术期刊《Journal of Advanced Research》上发表了一项开创性研究，揭示了剪接变体UPF3B-S在肝细胞癌侵袭转移中的关键作用及其分子机制。

一、研究背景

肝细胞癌（HCC）是全球范围内常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率均居高不下。侵袭和转移是肝细胞癌恶性进展的关键特征，也是导致患者预后不佳的主要原因。然而，目前对于肝细胞癌侵袭转移的具体机制尚不完全清楚，这严重制约了临床治疗和预后评估的准确性。因此，深入探究肝细胞癌侵袭转移的分子机制，寻找有效的生物标志物和治疗靶点，对于提高肝细胞癌患者的生存率具有重要意义。

近年来，随着基因测序技术的飞速发展，人们逐渐认识到基因剪接在肿瘤发生和发展中的重要作用。基因剪接是指基因转录成mRNA后，通过剪接去除内含子并连接外显子的过程，从而生成成熟的mRNA。而剪接变体则是指由于剪接方式的不同而产生的具有不同结构和功能的mRNA分子。越来越多的研究表明，剪接变体在肿瘤的发生、发展和转移过程中发挥着关键作用。因此，探究特定剪接变体在肝细胞癌侵袭转移中的作用及其分子机制，有望为肝细胞癌的治疗提供新的思路。

二、研究团队与实验方法

本研究由暨南大学生命科学技术学院张志毅教授课题组与中科大科研团队联合完成。研究团队采用BaseScope方法精确检测了UPF3B-S mRNA在肝癌组织中的表达水平，并结合分子细胞生物学实验，通过细胞和动物模型，全面分析了UPF3B-S在肝细胞癌中的表达模式、临床意义及其调控机制。

BaseScope是一种高通量、高灵敏度的原位杂交技术，可用于检测RNA在组织和细胞中的精确定位和表达水平。通过该技术，研究团队能够准确测量UPF3B-S mRNA在肝细胞癌组织中的表达量，为后续的实验提供可靠的数据支持。

在分子细胞生物学实验中，研究团队利用基因敲除、基因过表达、RNA干扰等技术手段，对UPF3B-S在肝细胞癌中的功能进行了深入研究。同时，他们还通过细胞和动物模型，观察了UPF3B-S对肝细胞癌细胞增殖、侵袭和迁移能力的影响，以及其对肿瘤生长和转移的影响。

三、核心发现

1. UPF3B-S剪接变体的产生与调控机制

研究团队发现，剪接因子HnRNPR通过其RRM2结构域与UPF3B pre-mRNA特异性结合，促使8号外显子的跳跃，从而产生UPF3B-S剪接变体。这一发现揭示了UPF3B-S剪接变体的产生机制，为后续研究提供了理论基础。

2. UPF3B-S在肝细胞癌组织中的高表达与不良预后

研究结果显示，UPF3B-S在肝细胞癌组织中的表达水平显著高于正常肝组织。同时，UPF3B-S的高表达与肝细胞癌的侵袭性和患者的不良预后显著相关。这一发现表明，UPF3B-S可能成为肝细胞癌预后评估的重要生物标志物。

3. UPF3B-S通过调控E-cadherin和Hippo信号通路促进肝细胞癌侵袭转移

进一步的实验结果表明，UPF3B-S通过与CDH1 mRNA的3'-UTR结合，促进了CDH1 mRNA的降解，导致E-cadherin蛋白的下调。E-cadherin是一种重要的上皮标志物，其下调可触发上皮-间质转化（EMT），从而增强肿瘤细胞的侵袭和迁移能力。此外，研究还发现，UPF3B-S的过表达抑制了LATS1的磷酸化，增加了YAP1蛋白在细胞核中的积累，从而抑制了Hippo信号通路的活性。Hippo信号通路是一种重要的肿瘤抑制通路，其失活可促进肿瘤细胞的增殖和转移。因此，UPF3B-S通过调控E-cadherin和Hippo信号通路，共同促进了肝细胞癌的侵袭转移。

4. 沉默UPF3B-S显著抑制肝细胞癌细胞的侵袭和迁移能力

为了验证UPF3B-S在肝细胞癌侵袭转移中的关键作用，研究团队利用基因敲除技术沉默了UPF3B-S的表达。结果显示，沉默UPF3B-S能显著抑制肝细胞癌细胞的侵袭和迁移能力，进一步证实了UPF3B-S在肝细胞癌侵袭转移中的重要作用。

四、研究意义与未来展望

本研究首次揭示了剪接变体UPF3B-S在肝细胞癌侵袭转移中的关键作用及其分子机制，为肝细胞癌的临床治疗和预后评估提供了新的生物标志物和潜在治疗靶点。随着对UPF3B-S功能的深入理解，未来有望开发出针对这一剪接变体的靶向治疗药物，为肝细胞癌患者提供更有效的治疗方案。

1. 生物标志物的开发：UPF3B-S在肝细胞癌组织中的高表达与不良预后显著相关，因此有望成为肝细胞癌预后评估的重要生物标志物。通过检测UPF3B-S的表达水平，医生可以更准确地判断患者的预后情况，为患者制定更加个性化的治疗方案。

2. 靶向治疗药物的开发：本研究发现，沉默UPF3B-S能显著抑制肝细胞癌细胞的侵袭和迁移能力。因此，针对UPF3B-S的靶向治疗药物有望成为治疗肝细胞癌的新手段。通过抑制UPF3B-S的表达或功能，可以阻断其促进肝细胞癌侵袭转移的分子机制，从而达到治疗肿瘤的目的。

3. 深入研究UPF3B-S的调控网络：虽然本研究已经揭示了UPF3B-S的产生机制和部分功能，但其调控网络仍然有待深入研究。未来可以进一步探究UPF3B-S与其他剪接因子、信号通路之间的相互作用关系，以及其在不同肿瘤类型中的表达模式和功能差异。这些研究将有助于更全面地理解UPF3B-S在肿瘤发生和发展中的作用机制，为肿瘤的治疗提供新的思路。

4. 推动肝细胞癌精准医疗的发展：随着对肝细胞癌分子机制的深入研究，精准医疗已经成为肝细胞癌治疗的重要趋势。本研究揭示的UPF3B-S剪接变体在肝细胞癌侵袭转移中的关键作用，为精准医疗提供了新的靶点和思路。未来可以结合患者的基因型、表型以及肿瘤的特征信息，为患者制定更加精准的个体化治疗方案，提高治疗效果和患者的生存率。

五、结论

综上所述，张志毅教授课题组与中科大科研团队联合开展的这项研究，首次揭示了剪接变体UPF3B-S在肝细胞癌侵袭转移中的关键作用及其分子机制。这一发现不仅为肝细胞癌的临床治疗和预后评估提供了新的生物标志物和潜在治疗靶点，也为肿瘤精准医疗的发展提供了新的思路。未来随着对UPF3B-S功能的深入理解和靶向治疗药物的开发，有望为肝细胞癌患者带来更加有效的治疗方案和更好的生存质量。

这项研究的成功不仅展示了暨南大学生命科学技术学院在肿瘤分子生物学领域的研究实力，也体现了跨学科合作在推动科学进步中的重要性。未来，期待张志毅教授课题组能够继续深入探索肿瘤发生和发展的分子机制，为肿瘤的治疗和预防做出更大的贡献。同时，也期待更多的科研团队能够加入到这一领域的研究中来，共同推动肿瘤精准医疗的发展，为人类的健康事业做出更大的贡献。